论文摘要
肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一类恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤。本实验室大规模功能筛选发现了一批与肝癌生长密切相关的基因,其中包含一些与神经系统相关的基因。本论文研究了胱氨酸/谷氨酸反向转运系统xCT （cystine/glutamate antiporter xCT,或SLC7A11）在肝癌中的表达和功能及作用机制。胱氨酸/谷氨酸反向转运体xCT是氨基酸转运体系统-xc （system-xc）的一个功能性亚基。xCT在细胞摄取胱氨酸和维持细胞内谷胱甘肽（Glutathione, GSH）含量及细胞内氧化还原平衡方面起着重要作用。研究显示很多疾病的发生都涉及到该基因的异常,而xCT在肝癌中的功能尚有待研究。本研究发现xCT在各种肝癌细胞系中均有表达,更重要的是,在肝癌组织中xCT的表达要显著高于对应的癌旁组织或正常肝脏组织,而且xCT的表达和病人的预后有负相关性。进一步应用xCT的特异抑制剂柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine, SASP）及干扰RNA（siRNA）可以在体外抑制肝癌细胞的生长和克隆形成能力；SASP还能在体内抑制肿瘤的生长。进一步的研究证实,抑制xCT的功能会使细胞胞内的活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平上升；这种氧化压力会激活p38MAPK,进而促进细胞的自噬（autophagy）,最终导致细胞的自噬性死亡,抑制细胞的增殖。综上所述,本研究发现在肝癌组织中xCT的表达上调,并且可作为一个预后判断标志物；抑制xCT的表达和功能可促进肝癌细胞自噬,从而抑制肝癌细胞的生长；上述研究结果有助于了解xCT抑制剂SASP在体内对肿瘤生长的抑制作用,还为肝癌的治疗提供了新的思路和实验依据。
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