黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤的组织形态、染色体易位及相关蛋白表达的研究

论文摘要

目的:系统地研究全身不同部位的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的组织形态学特点和目前文献报道的几种MALT淋巴瘤相关的染色体异常,即t（11;14）（q21;q21）;t（1;14）（p22;q32）;t（14;18）（q32;q21）以及其他异常,并观察这些遗传学异常对相关蛋白（BCL10,CARMA1,NF-.B）表达的影响。方法:①收集全身不同部位的MALT淋巴瘤217例,包括眼眶和眼附件60例、胃47例、唾液腺25例、肺23例、肠20例、皮肤17例、肝脏8例、甲状腺6例、其它散发部位11例（咽喉3例,附睾2例、舌根2例、胸腺、牙龈、胰腺、肾脏各1例）,根据HE切片进行组织学评价;②用荧光素原位杂交（fluorescentin situ hybridization,FISH）的方法,使用AP12-MALT1、BCL10、IgH、MALT1四种染色体探针,分别检测上述病例中几种染色体异常的发生情况;在检测MALT淋巴瘤中API2-MALT1融合基因时,同时比较了32例胃肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）内API2-MALT1融合基因的发生情况。③用免疫组织化学（IHC）的方法分别检测了10例扁桃体和5例淋巴结反应性增生、143例非MALT淋巴瘤的其他类型淋巴瘤和217例MALT淋巴瘤中BCL10的表达情况。并检测了其中74例MALT淋巴瘤内CARMA1和NF-.B蛋白的表达特点。结果:第一部分:①本研究组内MALT淋巴瘤主要发生在55岁左右的人群,平均年龄52.4岁,中位年龄53岁,并且以男性发生居多,男女比例1.5:1。②在低倍镜下,MALT淋巴瘤常具有结节样结构,并可分为四种不同模式:根据结节有无残留的生发中心可分为边缘区增生型和结节型（滤泡殖入）,并会进展为弥漫型并逐渐发生母细胞转化。但是这四种生长模式常混合在一起,并不是单独的生长类型。③MALT淋巴瘤细胞类型多样,可同时并存,也可以某种细胞为主。大量的单核细胞样B细胞（MBC）和大量核内包涵体的浆细胞等特点,在某些部位有提示恶性的作用。④MALT淋巴瘤多与慢性炎症刺激相关,在病变中两者可并存或互相移行,但如果出现明显浸润,如破坏血管壁、神经、上皮、侵犯深层组织等特点,结合部位和其他特点,有助于恶性的诊断。第二部分:①在淋巴组织反应性增生中,BCL10、CARMA1和NF-.B的表达模式类似,都表达在淋巴滤泡生发中心B淋巴细胞的细胞浆内,滤泡间细胞呈弱表达。②BCL10免疫组化显示,BCL10可广泛表达在不同类型的NHL中,在MALT淋巴瘤中细胞核表达有一定特异性（35.9%,78/217）,而在非MALT淋巴瘤的其他类型NHL中,除3例黏膜的DLBCL出现细胞核阳性外,在140例非MALT淋巴瘤的NHL中均未发现细胞核表达。③在不同部位的MALT淋巴瘤中,核阳性率有一定差异。从高到低分别为肠60.0%（12/20）;肺43.5%（10/23）;眼眶和眼附件43.3%（26/60）;肝脏37.5%（3/8）;胃36.2%（17/47）;皮肤29.4%（5/17）;甲状腺16.7%（1/6）;唾液腺4.0%（1/25）。④CARMA1蛋白在MALT淋巴瘤中多呈细胞浆阳性（77.0%,57/74）,部分呈细胞核阳性（8.1%,6/74）。经。2检验比较在BCL10核表达与CARMA1核表达之间无相关性（P=0.076）。⑤NF-.B/P65在MALT淋巴瘤中的阳性率为100%（74/74）,其中细胞浆阳性47.3%（35/74）,细胞核和细胞浆共同阳性占52.7%（39/74）。经。2检验分析,BCL10核阳性与NF-.B核表达间有显著相关性（P＜0.001）,而CARMA1细胞核表达或细胞浆均与NF-.B核浆表达间无相关性（P＞0.05）。第三部分:①在217例MALT淋巴瘤中,AP12-MALT1融合基因共检出26例,占总体的12.0%。但是在不同部位,阳性率从高到低依次为肺39.1%（9/23）,不伴DLBCL成分的胃MALT淋巴瘤25.0%（10/40）,唾液腺12.0%（3/25）,肠10.0%（2/20）,眼眶和眼附件3.3%（2/60）。在7例伴DLBCL成分的胃MALT淋巴瘤、皮肤、甲状腺、肝脏和其他散发部位,均未发现AP12-MALT1融合基因。在32例胃肠道DLBCL中,也均未发现AP12-MALT1融合基因。②1例肺组织同时显示IgH和MALT1分离探针异常,可能是t（14;18）;6例（2例唾液腺、2例肝脏、1例伴DLBCL成分的胃和1例甲状腺）显示细胞内3个融合信号,可能为3体18;3例（1例胃、1例肠和1例伴DLBCL成分的胃）显示细胞内5～15个融合信号,为MALT1基因扩增。③3例（2例胃和1例肺）显示IgH与BCL10探针共同阳性,可能为t（1;14）。结论:第一部分:①MALT淋巴瘤是一类主要见于中老年人、并可广泛发生在全身多处结外部位的低度恶性B细胞淋巴瘤。但是在不同部位,其平均发病年龄、性别分布和细胞学特点都有一定的差异。但本组病例与国际淋巴瘤研究小组（ILSG）的临床资料比较,平均发病年龄年轻8岁左右（52.4岁VS61岁）,而且男性居多（男女比例1.5:1 VS 1:1.2）。②MALT淋巴瘤中由于多样的细胞学特点,常与炎性增生性病变非常类似,也存在移行和相互重叠的中间状态,因此与炎症的鉴别是临床病理主要需要解决的问题,某些形态学特征具有一定的鉴别价值。第二部分:①BCL10免疫组化显示,在MALT淋巴瘤中有高比例的细胞核阳性率。但在非MALT淋巴瘤的其他类型NHL中,除部分胃原发的DLBCL中有核表达外,均未发现核表达,提示BCL10核表达对MALT淋巴瘤有相对特异性。对MALT淋巴瘤的病理诊断有一定的辅助价值,特别对肺和眼附件的淋巴组织增生性病变性质的判断有辅助价值。②BCL10核表达与NF-.B核表达间有显著相关性,提示BCL10核表达是细胞活化的重要因素之一,可能是部分病变细胞持续增殖发生恶性转化的机制。③胞浆内信号分子CARMA1也可表达在细胞核上,但机制和临床意义尚不明确,但CARMA1细胞核或细胞浆表达与BCL10核表达和NF-.B的活化间无显著联系。第三部分:①t（11;18）是MALT淋巴瘤中最常见的染色体异常,而t（1;14）、t（14;18）和其他异常则较罕见。但其总体发生率较低,遗传学检测不能作为敏感的诊断MALT淋巴瘤的标准。②t（11;18）均见于无大细胞转化的MALT淋巴瘤内,而在DLBCL中也未发现t（11;18）融合基因,提示这是低度恶性MALT淋巴瘤特有的遗传学异常,而且一般不会发生大细胞转化。③肺是全身各部位中最常出现遗传学改变的部位,FISH检测可对肺MALT淋巴瘤的诊断有辅助价值,特别对穿刺或活检的小标本的诊断有帮助。④在MALT淋巴瘤中可出现MALT1基因扩增。⑤BCL10免疫组化显示细胞核表达与染色体易位间没有必然的联系,用免疫组化的方法不能观察是否存在染色体异常。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分:MALT淋巴瘤的组织病理形态特点
• 材料和方法
• 结果和讨论
• MALT淋巴瘤的临床资料分析
• MALT淋巴瘤的组织构象
• MALT淋巴瘤的细胞学特点
• 淋巴上皮病变
• 反应性淋巴滤泡
• MALT淋巴瘤中有助于倾向恶性而非反应性病变的其它特点
• 不同部位MALT淋巴瘤的特异性表现
• 小结
• 第二部分:MALT淋巴瘤中BCL10、CARMA1和NF-.B/P65的表达
• 第一节:BCL10在MALT淋巴瘤和其他病变中的表达
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第二节:CARMA1蛋白在MALT淋巴瘤中的表达
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 第三节:NF-.B/P65在MALT淋巴瘤中的表达
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第三部分:荧光素原位杂交（FISH）技术检测MALT淋巴瘤中染色体易位
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 总结
• 参考文献
• 文献综述1:MALT淋巴瘤分子遗传学研究进展
• 文献综述2:CARMA1-BCL10-MALT1,NF-.B信号传导通路与淋巴瘤
• 博士在读期间发表和待发表的论文
• 本论文中可能用到的英文缩略词表
• 致谢