GSTπ抑制剂α，β-不饱和酮衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

论文摘要

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是治疗肿瘤的主要手段，肿瘤细胞多药耐药性的产生是化疗失败的主要原因。谷胱甘肽-巯基-转移酶（glutathione S-transferases，GSTs）介导的多药耐药是肿瘤多药耐药性产生的一个重要机制。 GSTπ是谷胱甘肽-巯基-转移酶（GSTs）的同工酶之一，作为Ⅱ相代谢酶，能催化谷胱甘肽（Glutathione，GSH）与化疗药物结合，形成GSH-药物复合物，被多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）和P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）等外排蛋白泵出细胞外；作为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径的调节因子，在MAPK信号途径起调节作用。MAPK途径能够调节真核细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即参与细胞的生存和死亡的信号传导。GSTπ通过抑制JNK1（c-jun N-terminal kinase 1）和ASK1（apoptosis signal-regulating kinase 1）来调节此通路。当GSTπ表达增加时，JNK1和ASK1等诱导细胞调亡的通路即被抑制，从而使肿瘤细胞产生耐药性。GSTπ抑制剂通过抑制GSTπ活性，可逆转肿瘤耐药性，诱导细胞凋亡通路畅通，提高化疗药物的治疗指数。在人的结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高水平的GSTπ。因此，GSTπ是研究开发新型抗肿瘤药物的新颖靶点。 人GSTπ是由两个相同的亚单位聚合成的二聚体，每个亚单位有一个酶催化活性中心，包含两个结合位点：谷胱甘肽结合位点（G-site）和疏水性结合位点（H-site）。Ethacrynic acid（EA）是GSTPπ的有效抑制剂，能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，本课题以EA为先导化合物，α，β-不饱和酮为功能基，设计、合成不同结构类型、不同亲脂性的化合物，探索构效关系，

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.谷胱甘肽-巯基-转移酶
• 2.谷胱甘肽-巯基-转移酶与多药耐药
• 3.GST抑制剂
• 4.前药
• 5.结语
• 第二章 目标化合物的合理设计
• 1.研究意义
• 2.研究进展
• 3.化合物的设计
• 第三章 实验部分
• 1.化合物的合成
• 1.1 试剂及规格
• 1.2 试剂的预处理
• 1.3 化学合成路线
• 1.4 操作步骤
• 1.5 讨论
• 2.化合物活性试验
• 2.1 细胞培养
• 2.2 实验原理与方法
• 2.3 活性测试结果
• 2.4 讨论
• 第四章 总结与展望
• 1.总结
• 2.展望
• 参考文献
• 致谢
• 发表的论文、专利及成果目录
• 附录Ⅰ 化合物的结构与中英文名称对照
• 附录Ⅱ 重要中间体的氢谱
• 1H-NMR和MS'>附录Ⅲ 目标化合物的IR、¹H-NMR和MS
• 学位论文评阅及答辩情况表