论文摘要
血管新生是一个复杂、多步骤的过程。它起始于血管内皮生长因子诱导的血管扩张以及血管渗透性的增加,这种渗透性的增加,使得膜蛋白的渗出物成为迁移内皮细胞的基质。为了使得内皮细胞迁移相应位置,包围在已有血管周围的血管基底膜和胞外基质被肿瘤细胞或支持细胞分泌的蛋白酶所降解。内皮细胞进而不断增殖,侵袭到血管外基质,并相互粘连形成管样结构。Algire和chalkley首先提出,肿瘤的生长与内在的血管系统密切相关。血管新生为肿瘤细胞提供必须的氧气和营养成分,并带走废物。抗血管新生疗法成为一个比较前瞻性的疗法。高车前素,提取于传统藏药植物毛莲蒿中,该植物在中国被用来治疗各种炎性疾病。目前研究发现高车前素具有抗炎症、抗增殖、抗氧化、抗真菌以及抗癫痫作用,而其抗肿瘤方面研究比较少。本研究发现,20 mg/kg/d高车前素可以显著抑制裸鼠荷瘤模型中胰腺癌肿瘤的生长（P<0.001）,该抑制效应与阻断肿瘤血管新生相关。体内和半体内血管新生模型试验发现,高车前素可以很好地抑制小鼠角膜血管新生和大鼠动脉环血管新生,提示高车前素可能是潜在的血管新生抑制剂。为此,我们进一步在体外细胞水平上检测了高车前素对内皮细胞生物学功能的影响,结果发现高车前素可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移以及成管等行为,并且呈剂量依赖性。分子机制研究结果表明,10μmol/L高车前素可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的VEGF 2型受体（VEGFR2）的激活以及VEGFR2介导的磷脂酰肌醇-3激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信号通路,但是高车前素对血管内皮细胞中黏着斑激酶（FAK）和胞外信号调节激酶（ERK）的激活没有影响。总之,本文研究结果表明高车前素可以抑制内皮细胞中VEGFR2介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化,从而抑制肿瘤血管新生和肿瘤生长。异去氧地胆草素,是一种倍半萜内酯化合物,从菊科地胆草属地胆草中分离得到。利用体外细胞水平筛选模型,本研究发现异去氧地胆草素浓度依赖性地抑制人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移以及小管状结构形成。然而,异去氧地胆草素是否能够抑制体内血管新生以及能否通过抑制血管新生抑制肿瘤的生长,有待进一步研究。综上所述,本研究发现高车前素和异去氧地胆草素这两种中药单体是良好的血管新生抑制剂,为抗肿瘤药物的开发提供科学提示和线索。