咪达唑仑片在中国多民族人群的药动学研究

论文摘要

目的：研究中国汉族、蒙古族、维吾尔族、回族和朝鲜族健康受试者单剂量口服咪达唑仑片的药动学,分析民族、性别等因素对咪达唑仑片剂药动学的影响,为战伤救治和临床合理用药提供科学依据。方法：选择中国汉族、蒙族、维吾尔族、回族和朝鲜族健康受试者各10名（男、女各半）,单剂量口服咪达唑仑片15 mg后,分别于服药前和服药后不同时间点取静脉血。用HPLC-UV法测定咪达唑仑的血浆浓度,并运用DAS2.0程序以非室模型估算药动学参数。采用统计学软件SPSS13.0程序对不同民族受试者的药动学参数进行方差分析或KrusKal-Wallis秩和检验,判断民族和性别因素是否对咪达唑仑片剂的药动学有显著的影响,再应用Student-Newman-Keuls test或Mann-Whitney test检验对药动学参数进行民族间的多重比较,进一步确定差异存在于哪些民族之间；运用NONMEM程序对咪达唑仑血药浓度、时间数据及民族、性别、年龄等影响因素进行群体分析。结果：RP-HPLC法的线性范围为2.5-320 ng·mL-1,最低定量浓度为2.5 ng·mL-1,方法回收率100.2%-105.1%,日内、日间RSD≤15%（n=5）,各项指标都符合国家有关临床生物样品分析方法规定。中国汉族、蒙古族、维吾尔族、回族和朝鲜族健康受试者单剂量口服咪达唑仑片后的药动学参数分别为：Cmax（103.1±26.4）、（74.9±33.7）、（124.8±50.0）、（130.0±38.3）和（189.0±82.1）ng·mL-1;Tmax（1.52±0.75）、（1.03±0.65）、（0.78±0.54）、（0.99±0.87）和（0.63±0.72）h;AUC0-12（368.9±103.6）、（260.4±137.8）、（343.2±150.9）、（397.2±99.8）和（369.8±85.5）ng·h·mL-1;AUC0-∞（397.3±124.1）、（275.1±146.2）、（360.9±163.4）、（428.0±92.3）和（403.3±124.3）ng·h·mL-1;CLz/F（41.0±12.3）、（89.2±88）、（50.6±26.4）、（36.8±9.2）和（39.7±9.5）L·h-1；Vz／F（170±51）、（247.3±191）、（123.8±37.3）、（191.7±133）和（204.4±96.7）L；t1/2z（2.96±0.77）、（2.22±0.73）、（1.93±0.70）、（3.48±1.92）和（3.82±2.33）h；MRT0-12h（3.61±0.42）、（2.89±0.49）、（2.78±0.80）、（3.40±0.22）和（2.97±0.48）h。对5个民族的Cmax进行方差分析,结果表明蒙古族的Cmax低于其余4个民族,差异有显著性的统计学意义（P<0.05）；朝鲜族的Cmax比其余4个民族高,但仅与汉族、蒙古族的差异具有显著性统计学意义（P<0.05）。经体重校正后,蒙古族的Cmax与其余4个民族、朝鲜族的Cmax与其余4个民族的差异都有显著性统计学意义（P<0.05）。多组秩合检验结果表明,咪达唑仑片的药动学参数MRT0-12h、t1/2z和Tmax的民族差异具有显著的统计学意义（P<0.05）,而参数AUC0-12h、AUC0-∞、CLZ／F和VZ／F的民族差异没有显著的统计学意义（P>0.05）。性别对所有的药动学参数的影响无显著性统计学意义（P>0.05）。分别对5个民族的药动学参数MRT0-12h、t1/2Z和Tmax作多重比较,结果表明：汉族与回族的MRT0-12h比蒙古族、维吾尔族、朝鲜族的长,并有显著性统计学意义（P<0.05）,MRT0-12h在其他民族间的差异无显著性统计学意义（P>0.05）；汉族的Tmax显著地长于维吾尔族、朝鲜族的Tmax （P<0.05）,Tmax在其他民族间的比较无显著性差异（P>0.05）；维吾尔族的t1/2Z比回族与朝鲜族短,蒙古族的t1/2Z比朝鲜族短,且这些差异都有显著性统计学意义（P<0.05）,tl／2在其他民族间的差异无显著性统计学意义（P>0.05）；蒙古族的CLz／F比其他民族的大,但无显著性统计学意义（P>0.05）。咪达唑仑片的群体药动学研究表明,民族因素对于清除率和表观分布容积有显著的影响,蒙古族对药动学的影响尤为明显；肾功能（血尿素氮因素）对清除率有显著的影响；年龄因素对表观分布容积有显著的影响。性别因素对清除率、表观分布容积的影响可忽略不计。主要药动学参数AUC0-12h、Cmax、CLZ/F和t1/2Z在不同民族个体间的最大差异分别为15、20、14和9倍以上,在同民族个体间最大相差倍数分别为12、8、11和4,表明咪达唑仑片药动学的个体差异很大。单剂量口服15 mg咪达唑仑片后,汉族、蒙古族、维吾尔族、回族和朝鲜族共有27名（男13,女14）健康受试者的药-时曲线存在明显双峰现象。结论：咪达唑仑片的药动学在中国汉族、蒙古族、维吾尔族、回族和朝鲜族之间的差异有显著性统计学意义；肾功能（血尿素氮因素）对清除率有显著的影响；年龄对表观分布容积有显著性影响；但性别因素对咪达唑仑的药动学无显著性影响。半数以上受试者的药-时曲线存在明显的双峰现象。主要药动学参数个体间差异较大,临床应用咪达唑仑片时应该注意调整剂量。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 1 立题背景、意义
• 2 咪达唑仑的药动学研究进展
• 3 课题研究思路
• 第一章 咪达唑仑血浆样品的分析方法
• 1.1 试验材料
• 1.1.1 仪器
• 1.1.2 药品与试剂
• 1.2 方法
• 1.2.1 色谱条件
• 1.2.2 溶液配制
• 1.2.3 血浆样品的处理
• 1.3 方法学确证
• 1.3.1 方法专属性
• 1.3.2 标准曲线与定量下限
• 1.3.3 回收率
• 1.3.4 方法精密度
• 1.3.5 样品稳定性考察
• 1.4 讨论
• 1.4.1 色谱条件选择
• 1.4.2 内标选择
• 1.4.3 提取条件考察
• 1.5 小结
• 第二章 咪达唑仑片在汉族健康受试者体内的药动学研究
• 2.1 试验材料
• 2.1.1 仪器与软件
• 2.1.2 药品与试剂
• 2.2 方法
• 2.2.1 受试者选择标准
• 2.2.2 临床试验方案
• 2.2.3 血浆样品测定
• 2.2.4 血样测定的质量控制
• 2.2.5 药动学参数计算
• 2.2.6 统计分析方法
• 2.3 结果
• 2.3.1 汉族健康受试者
• 2.3.2 血样测定的质控结果
• 2.3.3 血样测定结果
• 2.3.4 汉族受试者的药动学参数
• 2.3.5 不同性别受试者的药动学比较
• 2.4 安全性评价
• 2.5 讨论
• 2.6 小结
• 第三章 咪达唑仑片在蒙古族健康受试者体内的药动学研究
• 3.1 试验材料
• 3.2 方法
• 3.3 结果
• 3.3.1 蒙古族健康受试者
• 3.3.2 血样测定的质控结果
• 3.3.3 血药浓度测定结果
• 3.3.4 药动学参数计算结果
• 3.3.5 不同性别受试者的药动学比较
• 3.4 安全性评价
• 3.5 讨论
• 3.6 小结
• 第四章 咪达唑仑片在维吾尔族健康受试者体内的药动学研究
• 4.1 试验材料
• 4.2 方法
• 4.3 结果
• 4.3.1 维吾尔族健康受试者
• 4.3.2 血样测定的质控结果
• 4.3.3 血药浓度测定结果
• 4.3.4 药动学参数计算结果
• 4.3.5 不同性别受试者的药动学比较
• 4.4 安全性评价
• 4.5 讨论与小结
• 第五章 咪达唑仑片在回族健康受试者体内的药动学研究
• 5.1 试验材料
• 5.2 方法
• 5.3 结果
• 5.3.1 回族健康受试者
• 5.3.2 血样测定的质控结果
• 5.3.3 血药浓度测定结果
• 5.3.4 药动学参数计算结果
• 5.3.5 不同性别受试者的药动学比较
• 5.4 安全性评价
• 5.5 讨论与小结
• 第六章 咪达唑仑片在朝鲜族健康受试者体内的药动学研究
• 6.1 试验材料
• 6.2 方法
• 6.3 结果
• 6.3.1 朝鲜族健康受试者
• 6.3.2 血浆样品测定的质控结果
• 6.3.3 血样测定结果
• 6.3.4 药动学参数计算结果
• 6.3.5 不同性别受试者的药动学比较
• 6.4 安全性评价
• 6.5 讨论与小结
• 第七章 咪达唑仑片在中国多民族健康受试者体内的药动学比较
• 7.1 受试者的基本情况
• 7.2 血药浓度测定结果
• 7.3 各民族人群的药动学参数
• 7.4 各民族药动学参数的比较
• 7.4.1 统计分析方法
• 7.4.2 态分布和方差齐性检验结果
• max统计检验结果'>7.4.3 C_max统计检验结果
• 7.4.4 非参数检验结果
• 7.5 不同性别受试者药动学参数的比较
• 7.6 试验安全性评价
• 7.7 讨论与小结
• 第八章 中国多民族健康受试者口服咪达唑仑片的群体药动学研究
• 8.1 研究对象
• 8.2 软件
• 8.3 血药浓度
• 8.4 群体药物动力学分析方法
• 8.4.1 结构模型
• 8.4.2 统计学模型
• 8.4.3 残留随机效应模型
• 8.4.4 固定效应模型
• 8.4.5 群体药物动力学模型
• 8.5 结果
• 8.5.1 基础模型建立
• 8.5.2 正向模型化过程
• 8.5.3 逆向模型化过程
• 8.5.4 最终模型回归方程及参数值
• 8.6 基础模型和最终模型诊断图评价
• 8.6.1 观测值、群体预测值与时间的关系
• 8.6.2 群体预测值与观测值的关系
• 8.6.3 残差与群体预测值的关系
• 8.6.4 加权残差与群体预测值关系
• 8.6.5 残差、加权残差与时间的关系
• 8.6.6 残差、加权残差与受试者编号的关系
• 8.7 最终模型的验证
• 8.8 讨论
• 8.8.1 结构模型的选择
• 8.8.2 民族因素对药动学的影响
• 8.8.3 血尿素氮因素对清除率的影响
• 8.8.4 年龄因素对表观分布容积的影响
• 8.8.5 性别因素对药动学的影响
• 8.8.6 各个固定效应间的关系
• 8.9 小结
• 全文结论
• 本课题创新点
• 参考文献
• 在校期间发表论文的目录
• 致谢