论文摘要
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）和子痫前期（pre-eclampsia, PE）是妊娠期特有的疾病,是围生期常见的并发症。胰岛素抵抗与全身小血管痉挛分别是GDM和PE的病理生理基础,但经过数十年学者们的大量研究,GDM和PE的发病机制仍未完全阐明。近年研究发现一些炎症因子、脂肪因子的改变在妊娠期胰岛素抵抗中起重要作用,甚至是GDM的独立预测因子；同时,母体全身弥漫性内皮细胞的激活和（或）损伤是目前公认的子痫前期发病的中心环节,甚至有学者认为子痫前期即为血管内皮损伤性疾病。妊娠期糖尿病和子痫前期临床经过复杂,严重危害母儿安全；尤其是子痫前期,一经确诊,母婴已受到不同程度的损伤。子痫前期病情发展的迅速和变化多端也导致产科医师不得不以终止妊娠作为最后的治疗手段,为医患双方均带来了痛苦和遗憾。如何能加强对孕妇的早期监测、早于临床症状之前预测疾病的发生发展,筛查出高危患者并及时给予干预,对减轻母婴损害、改善妊娠结局具有重要的临床意义。嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associ ated lipocalin, NGAL）,又名脂质运载蛋白2（lipocalin-2）,1993年首次在中性粒细胞中被发现。以往研究显示NGAL参与多样的生化过程,涉及胚胎发育、细胞分化、炎症免疫应答、细胞凋亡、脂质代谢、肿瘤的发生发展及肾脏的发育等等。近年研究发现,NGAL作为一种新的脂肪因子,与胰岛素抵抗关系密切,已成为肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的研究热点。同时,有学者发现NGAL还是一种血管内皮损伤早期标志物,与因炎症或者肿瘤发生所致的血管内皮功能障碍密切相关。在现存的文献中,关于NGAL与妊娠的相关报道较少。鉴于NGAL与胰岛素抵抗和血管内皮损伤有关,妊娠期糖尿病及子痫前期中NGAL将是如何表达、是否与二者的发生发展相关引起了我们的关注。因此,本课题的研究目的为：1)通过观察正常妊娠妇女、糖耐量受损及GDM孕妇妊娠中期血清NGAL水平,分析NGAL与妊娠期胰岛素抵抗的相关性,探讨NGAL与GDM发病的关系。2)通过观察妊娠中期血清NGAL水平在正常妊娠妇女与子痫前期患者中的差异,探讨妊娠中期血清NGAL水平与PE发病的相关性,以及血清NGAL对于子痫前期的预测价值。第一部分NGAL与妊娠期糖尿病的相关性研究目的通过观察正常妊娠妇女、糖耐量受损及妊娠期糖尿病孕妇妊娠中期血清NGAL的水平,分析NGAL与妊娠期胰岛素抵抗的相关性,探讨NGAL与GDM发病的关系。方法选择2008年4月—2010年4月在复旦大学附属妇产科医院行妊娠中期唐氏筛查的孕妇126例,根据50g葡萄糖筛查及75g糖耐量试验结果分为正常妊娠组（NP组）、糖耐量异常组（IGT组）及妊娠期糖尿病组（GDM组）,各42例。检测人体测量参数,测定血清NGAL.空腹胰岛素（FIns）,空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平等生化指标,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR I）:空腹血糖（FPG）×胰岛素（FIns）/22.5.比较三组的检测结果并进行相关性分析。结果1)与对照组相比,GDM组与IGT组孕妇血清NGAL水平均明显升高（[（45.83±6.93）ng/ml vs.（19.72±5.77）ng/ml,P<0.001]；[（28.55±6.30）ng/m1vs.（19.72±5.77）ng/ml,P<0.001）]；GDM组与IGT组相比较亦具有显著差异性[（45.83±6.93）ng/ml vs.（28.55±6.30）ng/ml,P<0.001].2)GDM组与IGT组HOMA-IR I显著高于NP组[（2.30±0.39）vs.（1.86±0.32）vs.（1.14±0.16）],组间比较后差异均具有统计学意义（P<0.001）,提示GDM与IGT孕妇存在着明显的胰岛素抵抗,以GDM组孕妇最严重。3)研究对象总体中,血清NGAL水平与胰岛素抵抗指标FPG、FIns及HOMA-IR I均呈明显正相关性（r=0.636,P<0.001；r=0.0.708,P<0.001；r=0.0.780,P<0.001）；与脂代谢指标TG亦呈显著正相关（r=0.302,P=0.001）。4)多元线性回归分析示HOMA-IR I是NGAL独立的协变量（beta=0.699,P<0.000; R2=0.625）.5)行相关性分析显示,血清NGAL与疾病严重程度的相关系数为0.851（P=0.000）。结论血清NGAL可能是妊娠期胰岛素抵抗一个独立的风险因子,其可能通过加强妊娠期胰岛素抵抗导致孕妇机体的糖脂代谢紊乱；血清NGAL水平的异常升高与GDM的发病有关,血清NGAL可能是反映妊娠期糖代谢紊乱严重程度的一个生物学指标。第二部分NGAL与子痫前期的相关性研究目的通过观察妊娠中期血清NGAL水平在正常妊娠妇女与子痫前期患者中的差异,探讨妊娠中期血清NGAL水平与PE发病的相关性,以及血清NGAL对于子痫前期的预测意义。方法选择2008年4月—2009年12月在复旦大学附属妇产科医院门诊行妊娠中期（孕14-18周）唐氏筛查并常规产检随访的中国籍孕妇76例。其中子痫前期组（PE组）和正常孕妇组（NP组）各38例,PE组中重度子痫前期孕妇17例。检测人体测量参数,记录妊娠20周后产检的最高血压及最大随机尿蛋白,双抗体夹心法（ELISA法）测定妊娠中期血清NGAL的水平。比较两组的检测结果并进行相关性分析,ROC曲线分析血清NGAL对子痫前期的早期筛查价值。结果1)血清NGAL水平在正常妊娠对照组与子痫前期组分别为（21.14±6.85）ng/ml vs.（41.81±14.21）ng／ml；轻度子痫前期组及重度子痫前期组为（37.06±13.14）ng／ml vs.（47.68±13.58）ng／ml；通过组间多重比较结果显示：子痫前期组与正常妊娠对照组相比较差异具有统计学意义（P=0.000）；轻度子痫前期组、重度子痫前期组与正常妊娠对照组两两比较,均有统计学差异（P<O.05）。2)在研究对象总体中,血清NGAL与孕妇的血压和尿蛋白呈高度正相关性,其中与收缩压的相关系数为0.517（P=0.000）,与舒张压的相关系数为0.499（P=0.000）,与随机尿蛋白的相关系数为0.582（P=0.000）;血清NGAL与分娩孕周及出生胎儿体重成负相关（r=-0.351,P=0.002:r=-0.465,P=0.000）.3)行相关性分析显示,血清NGAL与疾病严重程度的相关系数为0.718（P=0.000）。4)ROC曲分析结果显示血清NGAL的曲线下面积为0.912（P=0.000,95%可信区间为0.846～0.978）,当筛查界值为28.94ng／ml时,灵敏度81.6%,特异度89.5%。结论血清NGAL水平的异常与子痫前期的发病有关。血清NGAL可能与子痫前期病情严重程度相关,具有预测子痫前期发生和发展的可能性。
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