胍丁胺衍生物的设计合成及生物活性研究

论文摘要

论文综述了阿片成瘾机制及抗阿片依赖靶标的研究进展，并对胍丁胺调节阿片功能、镇痛、抑制肿瘤细胞生长、神经元保护、抗抑郁等生物活性及其作用机制作了简单介绍。胍丁胺是人体内的一种内源性物质，具有增强阿片镇痛的作用，同时对阿片耐受具有治疗作用、可以预防和治疗阿片依赖。胍丁胺毒性极低，但用作药物仍然存在某些不足，如不易通过血脑屏障和排泄较快等。在本论文中，以胍丁胺为先导化合物，将胍基替换成一些亲脂性较好的相关基团（如：N-氰基胍基或2-硝基乙烯-1，1-二胺基），以期改善其血脑屏障通透性和药代动力学性质。由于胍丁胺作用的靶标较多，增加其分子的结构多样性以期提高命中的几率。在本论文中，共设计合成了三类共54个化合物，N，N’-二烷基-2-硝基乙烯-1，1-二胺类化合物25个，N，N’-二烷基-N”-氰基胍类化合物24个，N-烷基胍类化合物5个。化合物结构经核磁、质谱、元素分析确认，其中45个为未见文献报道的新化合物。此外，还合成3个胍丁胺的同位素标记物，其中的氚标记物，其放射性同位素标记纯度达到了95％，其放射性比活达到了40 Ci／mmol。合成了2个氘标记物，其稳定性同位素标记纯度分别为98.6％和90％。以上胍丁胺的同位素标记物很好的满足了其药代动力学研究的需要。对13个化合物的钙通道阻断作用和神经元保护作用进行了初步评价。多数化合物在100μM浓度下能完全阻断钙通道；在10μM浓度下，多数化合物的神经元保护率在80％以上，3个化合物在1μM浓度下，神经元保护率达到95％以上。胍丁胺具有弱的镇痛作用，其作用机制可能与其增强阿片镇痛、抗阿片耐受与依赖机制相同。在醋酸扭体小鼠模型上，对化合物的镇痛活性进行了评价，在40mg／kg的剂量灌胃或30mg／kg皮下注射给药，多数目标化合物具有不同程度的镇痛活性。其中，N01，N05，N06，Q02，Q04，Q05，Q12和Q14的镇痛活性与胍丁胺相近或稍强于胍丁胺。使用Volsurf软件对化合物的血脑屏障（BBB）通透性质进行了预测，大部分化合的BBB通透性质得到了改善，部分化合物显示出良好的BBB通透性质。选取了2个镇痛活性和血脑屏障通透性较好的化合物，对其增强吗啡镇痛活性进行了初步评价，化合物40mg／kg剂量下灌胃给药，均可使吗啡的镇痛作用增强，使吗啡镇痛ED50值分别降低了31.6％和29.2％，稍低于胍丁胺的40％。初步探讨了化合物镇痛活性、血脑屏障通透性的构效关系，以及化合物的血脑屏障通透性对镇痛活性的影响。研究结果表明，胍丁胺衍生物具有较好的镇痛活性，部分化合物显示出良好的增强吗啡镇痛和神经元保护作用，这些都值得深入研究。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1.1 阿片类物质成瘾机制
• 1.2 抗阿片类物质依赖靶标的研究进展
• 1.3 胍丁胺与阿片功能调节相关的药理学作用及机制
• 1.4 胍丁胺的其它生物学作用
• 第二章 胍丁胺衍生物的设计
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 合成路线的选择
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 钙通道阻断和神经元保护作用
• 3.2 肠吸收特性和代谢稳定性体外评价结果
• 3.3 镇痛活性
• 3.4 血脑屏障通透性预测结果
• 3.5 化合物增强吗啡镇痛及抗吗啡耐受作用
• 3.6 初步的构效关系分析
• 第四章 同位素标记胍丁胺的合成
• 第五章 实验部分
• 5.1 化学实验部分
• 5.2 药理实验部分
• 5.3 药代动力学性质预测及体外评价
• 第六章 结语
• 参考文献
• 攻读学位期间学术论文的发表
• 致谢
• 附图