论文摘要
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质，GABAB受体是GABA受体家族中一类G蛋白偶联的代谢型受体。有生理功能的GABAB受体由GABABR1和GABABR2构成。现已证明GABAB受体参与了脊髓水平的痛觉调制，背根神经节神经元表达GABAB受体。但目前对于背根神经节肽能和非肽能2个亚群小型神经元中GABAB受体分布有何特点以及它们的中枢突末梢中的GABAB受体是否受脊髓背角GABA能中间神经元的突触前抑制尚缺乏研究。同时，已知星形胶质细胞在脊髓水平痛觉调制中起了重要作用，可以感知中枢突末梢释放的各类炎症因子而发生功能变化，脊髓星形胶质细胞也呈GABAB受体免疫阳性。然而，星形胶质细胞中GABAB受体在炎症环境下是否发生磷酸化、转录和翻译等方面的变化，从而参与脊髓水平痛觉调制也未见报道。针对以上问题，本课题做了以下四方面的工作：一、以荧光双标记免疫组织化学方法，研究了两个不同亚群神经元中枢突在脊髓背角的分布特点。分别通过抗GABABR1和CGRP抗体以及抗GABABR1和IB4抗体分别进行双标，在激光共聚焦显微镜下观察GABABR1在2个不同亚群背根神经节神经元胞体以及中枢突的分布特点和表达差异。结果显示94％的肽能和88％的非肽能亚群的小型神经元均表达GABABR1，这些受体存在于神经元的胞体，其分布在脊髓背角特定板层的中枢突中也可能存在GABAB受体。该结果表明在痛觉调制过程中，背根神经节肽能和非肽能2个亚群的小型神经元都可能通过GABAB受体在脊髓水平痛觉调制中发挥作用，但作用于脊髓背角的不同板层。二、用荧光双标记免疫组织化学和免疫电镜方法，在激光共聚焦显微镜下观察了正常大鼠CGRP和IB4阳性背根节神经元中枢突和脊髓背角GABA能中间神经元之间的联系，并研究脊髓背角浅层GABAB受体免疫阳性的背根神经节神经元中枢突的超微结构。结果显示大部分脊髓背角GABA能神经元都表达GABAB受体，CGRP免疫阳性和IB4阳性背根节神经元中枢突和脊髓背角GABA能中间神经元之间有密切关系；电镜下许多胶状质中突触小球的中央末梢为GABAB受体免疫阳性，并作为突触前或突触后成分与周围末梢之间形成对称性和非对称性突触。同时也发现部分星形胶质细胞呈GABAB受体免疫阳性。提示脊髓背角GABA能中间神经元可能通过分布在背根节神经元初级传入末梢上的GABAB受体产生突触前抑制，参与脊髓水平的痛觉调制。三、采用体外培养、免疫细胞化学和Western blot等方法，研究了PGE2刺激对体外培养的大鼠星形胶质细胞cAMP反应元件结合蛋白（cAMP responseelement binding protein，CREB）和GABABR2（Ser892位点）磷酸化水平的影响。结果表明经10μM的PGE2刺激后，大鼠星形胶质细胞中CREB磷酸化水平的变化与时间有一定的相关性，与对照组之间差异显著。提示PGE2能通过提高大鼠星形胶质细胞转录因子CREB的磷酸化水平，调控基因转录，进而引发一系列下游反应。同时，经10μM的PGE2刺激不同时间后，星形胶质细胞GABABR2（Ser892）磷酸化水平明显增高，并具有时间依赖性。结果提示炎症环境下大鼠星形胶质细胞CREB和GABABR2（Ser892）磷酸化水平增高，可能参与细胞生理活动的调节。四、采用体外培养、RT-PCR和Western blot等方法研究了不同时间点一定剂量的PGE2对体外培养的大鼠星形胶质细胞GABABR1和GABABR2转录和翻译水平的影响。结果表明经10μM的PGE2刺激后，大鼠星形胶质细胞中转录和翻译水平与对照组之间相比明显下调，差异显著，并有时间依赖性。提示一定剂量的PGE2刺激能引起大鼠星形胶质细胞GABAB受体mRNA和蛋白水平发生变化，可能影响了炎症环境下大鼠星形胶质细胞的生理状态。综上所述，研究结果表明背根神经节中枢突末梢与脊髓背角GABA能中间神经元之间具有突触前抑制的形态学基础，能通过突触前GABAB受体参与脊髓水平的痛觉调制；同时，在炎症环境下，星形胶质细胞中的GABAB受体磷酸化，转录及翻译发生了一系列时间依赖性的变化。提示炎症痛中GABAB受体可能通过多种途径参与脊髓水平痛觉调制。
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