马来酸曲美布汀胃漂浮片的研究

论文摘要

胃漂浮片是根据流体动力学平衡原理（hydrodynamically balanced system，HBS）制成的一种特殊缓释剂型，这种缓释制剂比其他缓释制剂的优势在于该剂型可以长时间漂浮在胃液上不受胃排空的影响，在胃中滞留时间长。马来酸曲美布汀（trimebutine maleate，TMB）是一种直接作用于胃肠道平滑肌的胃功能调节剂，但是半衰期仅有2.7 h，给药间隔短，血药浓度波动较大，易发生毒副作用。本实验在实验室原有的工作基础上，根据马来酸曲美布汀酸性下具有良好溶解性能的特点，制备了马来酸曲美布汀胃漂浮片并且进行了制剂的药物动力学研究，评价了体外指标与体内药物动力学之间的特征。一、胃漂浮片漂浮性能的研究本实验以羟丙基甲基纤维素（HPMC）的K4M、K15M、K20M三种型号作为漂浮片的凝胶骨架材料，以乳糖、淀粉、十六醇、碳酸氢钠为添加剂，采用粉末直接压片，从吸水动力学、膨胀动力学、溶蚀动力学三个方面对片剂的漂浮性和完整性进行了考察。HPMCK20M直接压制的片剂快速崩解，不具备漂浮缓释的特征，HPMC K4M和HPMC K15M直接压制的片剂可持续漂浮，添加剂乳糖、淀粉、十六醇对片剂的影响相当，加入碳酸氢钠片剂的崩解加快。通过Higuchi动力学方程的拟合，阐明不同辅料对漂浮的影响，考察了片剂的漂浮机理。二、马来酸曲美布汀胃漂浮片的制备在实验室原有工作的基础上，以体外漂浮情况和释放度作为筛选指标，对处方和工艺进行了处方单因素考察。使用4因素（HPMC K15M、十六醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁）3水平的正交设计来进行辅料性能的考察，并且选出最优处方。结果表明，碳酸氢钠对片剂的影响最大，其次是凝胶骨架材料（HPMC K15m），第三个是硬脂酸镁，第四是助漂剂（十六醇）。据中国药典（2005版）标准，对马来酸曲美布汀胃漂浮片的初步稳定性进行了研究，包括影响因素试验、加速实验，以外观、含量、释放度为重点检查项目，考察高温、高湿、光照对马来酸曲美布汀胃漂浮片性质的影响。稳定性的考察中表明，该制剂对湿度比较敏感，因此应保存在干燥的环境中。三、马来酸曲美布汀胃漂浮片犬体内药物动力学研究建立了反相-高效液相色谱法（RP-HPLC）测定全血浆中马来酸曲美布汀浓度的分析方法，通过对分析方法的确证，结果符合《中国药典（2005版）》的要求。选用健康家犬，以双周期交叉对照试验方法，单剂量（300 mg/只）分别给予马来酸曲美布汀胃漂浮片（受试制剂）和普通片剂（参比制剂）用WinNonlin软件求算药动学参数，并对实验数据进行统计分析。采用非隔室模型，受试制剂的Cmax(ng·mL-1)、Tmax（h）、t1/2（h）、ka(h-1)、AUC0-t(ng·h·mL-1)、AUC0-∞(ng·h·mL-1)分别为167.85±57.82、3.67±0.58、2.57±0.41、0.27±0.08、468.23±154.6、545.69±178.35；参比制剂的Cmax(ng·mL-1)、Tmax（h）、t1/2（h）、ka(h-1)、AUC0-t(ng·h·mL-1)、AUC0-∞(ng·h·mL-1)分别为475.41±186.80、0.75±0.25、2.43±0.18、0.29±0.03、650.64±173.2、740.48±185.62；相对生物利用度为90.05±26.99 %。结果表明其体内吸收过程胃漂浮制剂具有明显的缓释特征，体外释放百分数和体内吸收百分数之间相关性良好（r=0.951）。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 胃漂浮片漂浮机理研究
• 1.1 实验仪器与材料
• 1.2 实验方法
• 1.3 实验结果
• 1.4 结论与讨论
• 第二章 马来酸曲美布汀胃漂浮片的的制备
• 2.1 仪器与试剂
• 2.2 马来酸曲美布汀胃漂浮片释放度测定方法
• 2.3 马来酸曲美布汀胃漂浮片含量测定方法
• 2.4 马来酸曲美布汀胃漂浮片处方单因素考察
• 2.5 马来酸曲美布汀胃漂浮片的处方优化
• 2.6 马来酸曲美布汀胃漂浮片脆碎度的考察
• 2.7 马来酸曲美布汀胃漂浮片稳定性的考察
• 2.8 马来酸曲美布汀胃漂浮片释药模型拟合
• 2.9 结论与讨论
• 第三章 马来酸曲美布汀胃漂浮片犬体内药物动力学研究
• 3.1 试剂与仪器
• 3.2 体内分析方法的建立
• 3.3 犬体内的药物动力学试验方法与结果
• 3.4 结论与讨论
• 参考文献
• 个人简介
• 致谢