黄曲霉毒素B1反应相关基因单核苷酸多态性及其与肝癌易感的相关性研究

论文题目: 黄曲霉毒素B1反应相关基因单核苷酸多态性及其与肝癌易感的相关性研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 生物化学和分子生物学

作者: 陈小平

导师: 贺福初

关键词: 肝细胞肝癌,黄曲霉毒素,单核苷酸多态性,遗传易感性,正性自然选择,遗传药理学,咖啡因,单倍型

文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院

发表年度: 2005

论文摘要: 食物中黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1,AFB1)污染和慢性HBV感染是我国肝癌高发区肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)重要的风险因素。然而,在相同水平AFB1暴露和HBV感染的情况下,肝癌的发病风险存在很大的个体差异,提示遗传因素可能是肝癌重要的病因。为阐明遗传因素在肝癌发生中的作用,我们在中国人群基因组多态性项目组所选定的代表性中国个体中对AFB1反应相关基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)进行了系统的发掘,并通过分子进化分析、遗传药理学研究以及病例-对照研究,评估了自然选择在人类CYP3A家族基因核苷酸变异模式形成中的作用、中国人群CYP1A2遗传多态性与咖啡因代谢表型的关系、以及CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、XRCC1和ADPRT共5个基因的SNP与广西扶绥肝癌高发区肝癌易感性的关系。结果如下:(1) 整个CYP3A基因簇在非洲以外的人群中受到正性自然选择的作用;滑动视窗分析的结果提示,CYP3A4和CYP3A7在整个人群中受到正性自然选择的作用,而CYP3A43和CYP3A5分别在非洲以外人群和高加索人群中受到适应性选择的作用;(2) 在中国人群中,CYP1A2 G-3113A位点与体内低咖啡因代谢活性相关,该基因有2种和5种单倍型组合基因型分别与体内高和低咖啡因代谢活性相关;(3) 首次发现CYP3A5基因的遗传多态性与我国肝癌高发区肝癌的发病风险相关,与基因型为CYP3A5*3纯合子的个体相比较,携带野生型等位CYP3A5*1的个体患肝癌的风险显著下降,比值比(Odds ratio,OR)为0.70(95%置信区间[CI]:0.53-0.91,P=0.009);(4) 首次发现CYP1A2基因的遗传多态性与肝癌的易感性相关,基因型为-3860G/-3113G/5347C单倍型纯合子的个体患肝癌的风险显著增加(OR=1.65,95%CI:1.11-2.46,P=0.014),且该单倍型纯合子基因型增加肝癌风险的作用主要表现在HBsAg阴性人群(OR=2.69,95%CI:1.43-5.06,P=0.002)和吸烟人群(OR=2.00,95%CI:1.13-3.53,P=0.017)。本研究中发现的与肝癌易感性相关联的基因可为高发区高危个体的早期筛查和检出提供理想的遗传标记,为高发区肝癌化学预防药物的研制提供潜在的靶标,同时也为指导临床合理用药、促进个体化用药方案的实施提供理论依据。

论文目录:

中文摘要

英文摘要

主要英文缩写一览表

前言

第一部分 人类CYP3A基因簇核苷酸变异性分析及其受正选择的证据

摘要

前言

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 方法

1.2.1 测序策略和实验室分析

1.2.2 多态性和种间趋异的发掘和鉴定

1.2.3 数据分析

2 结果

2.1 序列变异及其频谱分布

2.2 中性理论检验

2.3 连锁不平衡结构分析

2.4 单倍型结构分析

3 讨论

3.1 CYP3A4和CYP3A7在整个人群中受到正性自然选择的作用

3.2 CYP3A43在非洲以外人群中受到正性自然选择的作用

3.3 CYP3A5在高加索人群中受到正性自然选择的作用

参考文献

第二部分 中国人群CYP1A2遗传多态性与咖啡因代谢表型的相关性研究

摘要

前言

1 材料与方法

1.1 材料

1.2 受试者

1.3 SNP发掘

1.4 CYP1A2体内活性测定

1.5 SNP基因分型

1.6 数据分析

2 结果

2.1 SNP发掘

2.2 CYP1A2基因的单倍型结构和LD模式

2.3 CYP1A2表型分布

2.4 单个SNP位点基因型及单倍型组合基因型与CYP1A2活性的关系

3 讨论

参考文献

第三部分 AFB1反应相关基因SNP与高发区肝癌遗传易感性的关联研究

摘要

第一节 CYP3A5遗传多态性与肝癌的易感性相关

前言

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.2 SNP分型

1.3 统计分析

2 结果

3 讨论

参考文献

第二节 CYP1A2遗传多态性与肝癌的易感性相关

前言

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.2 SNP分型和单倍型的构建

1.3 统计分析

2 结果

3 讨论

参考文献

全文结论

文献综述

致谢

附录：博士后期间完成论文、参编著作和获基余资助情况

发布时间: 2005-11-28

参考文献

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