尼莫地平自乳化软胶囊的研究

论文题目: 尼莫地平自乳化软胶囊的研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药剂学

作者: 孙辉

导师: 王思玲

关键词: 自乳化系统,软胶囊,药物动力学,生物利用度,体内分布,靶向性

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 尼莫地平（Nimodipine，NM）自乳化系统是以NM为主药，以油、乳化剂及助乳化剂等为辅料形成的热力学稳定的NM自乳化药物传递系统。将NM自乳化药物传递系统制成软胶囊，即得NM自乳化软胶囊（NMSEDDS soft capsule，NMSESC）。NM是第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床多用于治疗脑出血，脑梗死，轻、中度高血压等。药动学实验表明，NM口服后胃肠道吸收迅速，但有严重的肝脏首过效应，因此血浆浓度低，生物利用度为5-13％，个体间差异很大。本文以自乳化系统为载体，将其制成软胶囊，可提NM的溶出，促进其吸收，提高口服生物利用度。研究结果表明：25℃时NM在亚油酸乙酯中的平衡溶解度较其它油中大；NM在正辛醇／水体系的表观油水分配系数(Papp)为17.78，亲脂性较好；同时建立了两种体外分析方法—紫外分光光度法和高效液相色谱法，其中高效液相色谱法可用于含有油和乳化剂等辅料时NM的含量测定。选用亚油酸乙酯为油相，分别与不同的乳化剂和助溶剂进行配伍试验，以自乳化时间及成乳后乳液的稳定性等为指标考察自乳化情况，确定乳化剂为聚山梨酯80，助溶剂为Transcutol。在此基础上绘制体系的假三元相图，考察中发现药物的加入对自乳化区面积没有明显影响，确定了NM自乳化系统的最优处方。同时还考察了温度、搅拌速度、不同溶出介质和体积对自乳化性能的影响，并用总体液平衡反向透析法对NM自乳化胶囊的体外释药过程进行了初步考察。对NMSESC的质量进行评价。结果动电电位为-20mV左右，NMSEDDS乳化后所得乳剂粒径在200nm左右，粒径分布较窄。含量、有关物质及累积释放度测定结果表明，各项指标均符合规定。NMSESC稳定性考察试验表明，制剂在强光照射下药物含量降低，有关物质增加，因此需避光保存；冷热循环试验、加速试验和留样试验表明，避光条件下NMSEDDS稳定性良好。对NMSESC和市售胶囊、胶丸进行了Beagle犬体内药物动力学研究，结果表明：三者的达峰时间(Tmax)分别为0.799、0.815和1.099h，峰浓度(Cmax)分别为588.41、317.27和286.20ng·ml-1，NMSESC相对于市售胶囊、胶丸的相对生物利用度分别为160.09％和139.13％。采用方差分析、双单侧t检验和（1-2α）置信区间法进行生物等效性评价，分析结果表明，NMSESC相对于市售胶囊、胶丸生物不等效。NMSESC更有利于NM的吸收。测定小鼠灌胃给予NMSESC和市售胶囊、胶丸后，心、肝、脾、肺、肾、脑、血浆等组织中药物浓度的经时变化。经统计矩分析表明，NMSESC组中NM在血中的AUC和Cmax明显增大，提示NMSESC的相对生物利用度增大。NMSESC组与市售胶囊、胶丸组相比，小鼠肺、脑和心组织中药物分布明显提高，其中脑组织相对摄取率分别为1.60和1.29，提示NMSEDDS改变了药物在小鼠体内的分布，对血、肺、脑和心具有一定的靶向性。

论文目录:

中文摘要

ABSTRACT

前言

仪器与试药

第一章处方前研究

1 尼莫地平的理化性质

1.1 尼莫地平的性状

1.2 紫外吸收特征

1.3 尼莫地平的光敏性

1.4 尼莫地平在不同溶剂中的稳定性

1.5 不同油及乳化剂中溶解度的测定

1.6 表观油水分配系数

2 小结

第二章尼莫地平体外分析方法的建立

1 高效液相色谱法(HPLC法)

1.1 色谱条件

1.2 最大吸收波长的确定

1.3 标准曲线的绘制

1.4 样品溶液稳定性考察

1.5 回收率考察

1.6 精密度考察

1.7 样品含量测定

2 紫外分光光度法

2.1 最大吸收波长的确定

2.2 标准曲线的绘制

2.3 样品溶液稳定性考察

2.4 回收率考察

2.5 精密度考察

3 有关物质的测定

3.1 色谱条件

3.2 系统适用性试验

3.3 最低检测限与定量限

3.4 有关物质的测定方法

4 小结

第三章尼莫地平自乳化软胶囊的制备及其体外释药

1 自乳化处方的初步筛选

1.1 油相的选择

1.2 乳化剂的选择

1.3 助乳化剂的选择

1.4 假三元相图确定自乳化区域

2 最优处方的筛选

3 影响自乳化效率的因素

3.1 温度

3.2 搅拌速度的影响

3.3 不同溶出介质

3.4 溶液体积

4 尼莫地平自乳化软胶囊的处方及制备工艺

4.1 自乳化软胶囊的处方

4.2 自乳化药液的配制

4.3 胶囊壳的处方

4.4 胶囊壳中各组分的作用

4.5 囊材液的配制

4.6 软胶囊制备工艺

5 处方工艺的重现性考察

6 尼莫地平自乳化软胶囊的体外释药

6.1 尼莫地平自乳化胶囊的体外释药

6.1.1 总体液平衡反向透析法

6.1.2 释放介质的选择

6.1.3 释放度的测定

6.2 尼莫地平自乳化软胶囊释药的影响因素

6.2.1 透析袋对药物浓度的影响

6.2.2 转速对释放度的影响

7 小结

第四章尼莫地平自乳化软胶囊的质量评价及稳定性研究

1 质量评价

1.1 性状

1.2 乳剂粒径

1.3 乳化速率

1.4 乳剂粒子的极性

1.5 药物的释放度

1.6 自乳化后乳液的稳定性

1.7 药物的含量测定

1.8 药物的有关物质测定

2 尼莫地平自乳化软胶囊的初步稳定性考察

2.1 考察项目

2.2 强光照射试验

2.3 冷热循环试验

2.4 加速试验

2.5 留样试验

2.6 体内自乳化后的乳液稳定性

3 小结

第五章尼莫地平自乳化软胶囊在Beagle犬体内药物动力学研究

1 体内分析方法的建立

1.1 色谱条件

1.2 溶液的配制

1.3 血浆样品的处理与分析

1.4 分离度与专属性

1.5 浆标准曲线的绘制

1.6 回收率

1.6.1 提取回收率

1.6.2 方法回收率

1.7 精密度

1.8 血浆样品的稳定性

1.9 检测限与最低检测浓度

2 尼莫地平自乳化软胶囊在Beagle犬体内药物动力学研究

2.1 实验动物

2.2 服药方案及样品采集

2.3 样品血药浓度的测定

2.4 实验结果

2.5 结果处理

2.5.1 隔室模型药物动力学研究

2.5.2 非隔室模型药物动力学研究

2.5.3 相对生物利用度

2.5.4 生物等效性统计分析

2.5.4.1 方差分析法

2.5.4.2 双单侧t检验法和(1-2α)置信区间法

3 讨论

4 小结

第六章尼莫地平自乳化软胶囊在小鼠体内分布及靶向性评价

1 体内分析方法的建立

1.1 色谱条件

1.2 溶液的配制

1.3 样品的处理

1.3.1 血浆样品的处理

1.3.2 各种组织中样品的处理

1.4 标准曲线的绘制

1.4.1 血浆标准曲线的绘制

1.4.2 各种组织匀浆标准曲线的绘制

1.5 回收率

1.5.1 提取回收率

1.5.2 方法回收率

1.6 精密度

1.7 检测限与最低检测浓度

2 尼莫地平自乳化软胶囊在小鼠体内分布及靶向性评价

2.1 药品溶液的配制

2.2 服药方案及样品采集

2.3 实验结果

2.4 数据处理

2.5 器官靶向性评价

3 讨论

4 小结

全文结论

参考文献

致谢

发布时间: 2006-12-14

参考文献

[1].酮洛芬自乳化胶囊的研究[D]. 刘华.沈阳药科大学2005
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