论文摘要
随着现代社会生活节奏的加快，人们面临的社会压力逐渐增大，导致抑郁症的发病率逐年上升，抑郁症（depression）是一种以情感病态变化主要是情绪低落为显著特征的精神疾病，它的发病与逐渐增大的各种压力带来的应激性事件有关，应激（stress）是生物在生存过程中受到各种各样的刺激后产生的非特异性适应性反应，一定频率和强度的应激会导致生物个体产生情绪和认知等方面的障碍，诱发抑郁症。应激引起抑郁的机制涉及多个脑区的多种神经递质，为探讨与抑郁症发病有关的神经递质的作用机制，本研究用敞箱实验（open field test，OFT）和强迫游泳（forced swimming test，FST）两种行为学方法研究与认知和情绪有关的脑区眶额叶（orbital frontal crtex OFC）区多巴胺（DA）和γ-氨基丁酸（GABA）对应激大鼠的影响，探讨了OFC区DA和GABA在应激反应中的关系及其作用的受体途径；并采用免疫细胞化学方法研究了应激和OFC区注射DA和GABA及其D1受体阻断剂（SCH23390，SCH）和GABA-A型受体阻断剂（Bicucullinemethiodide，BM）后，OFC和海马与神经可塑性相关的神经肽Y（neuropeptideY，NPY）和肽基甘氨酸a酰化酶（peptidylglycine alpha-hydroxylating monooxygenase，PAM）、Kalirin的表达情况，初步探讨应激与神经递质紊乱及神经可塑性变化的关系，并为应激性抑郁症的研究提供一些依据。研究结果如下：1．OFC区DA、GABA及其相关受体与应激性抑郁的关系（n≥10）：（1）．OFC区注射DA和GABA后，大鼠FST不动时间显著减小（P＜0.05），OFT测试中，DA组站立次数和修饰次数、GABA组总走格数与生理盐水对照组相比显著增加（P＜0.05），其他指标无显著变化（p＞0.05）。（2）．大鼠SCH+DA组FST不动时间显著大于DA组（P＜0.05），与Saline组无显著差异（P＞0.05）；BM+DA组FST不动时间显著小于DA组（P＜0.05）；GABA+BM组FST不动时间显著大于GABA组（P＜0.05），与Saline组相比较小，差异显著（P＜0.05）；SCH+GABA组不动时间显著大于GABA组（P＜0.05），与Saline组相比无显著差异（P＞0.05），SCH+GABA组OFT总走格数显著小于GABA组（P＜0.05）。2．OFC注射DA、GABA及其相关受体阻断剂后，OFC和海马NPY、PAM、Kalirin表达的变化（n=3）：（1）．应激大鼠，OFC区和海马区NPY、PAM、Kalirin表达量均减小，与对照组相比，具有显著性差异（P＜0.05）；（2）．应激大鼠OFC区注射DA，OFC区NPY表达量比生理盐水对照组显著增加（P＜0.05），DA+SCH组NPY表达量与DA组相比显著减小（P＜0.05），DA+BM组NPY表达量与DA组相比显著增加（P＜0.05）；但OFC区PAM和Kalirin未表现出明显变化；（3）．OFC注射DA+BM，应激鼠海马内NPY表达量比DA+SCH组显著增加（P＜0.05）；注射DA，应激大鼠海马Kalirin表达量比生理盐水对照组显著增加（P＜0.05），而DA+SCH组Kalirin表达量比DA组显著减小（P＜0.05），GABA组Kalirin表达量比Saline组和GABA+BM组均较小，差异极显著（P＜0.01）。以上实验结果表明：1．FST与OFT中所表现的行为反应有相同的神经基础，但也有不同的神经机制。2．OFC区注射DA和GABA可以减少抑郁性行为的产生；D1R可以介导DA的抗抑郁作用；GABA的抗抑郁作用则通过GABAAR介导；D1R也可以参与GABA的抗抑郁作用，GABA通过A型受体对DA抗抑郁产生抑制，提示GABA既通过A型受体在发挥抗直接抑郁作用，还可能通过调节DA能神经元来发挥抗抑郁作用，而GABA能神经元可能通过其A型受体对DA能神经元起到突触前促进DA释放，而通过突触后对D1受体起抑制作用，DA对GABA能神经元起到促进作用，DA和GABA在应激反应中形成了相互作用的环路。3．抑郁产生与OFC区和海马区NPY表达下降及OFC和海马区的神经可塑性变化有关，表现出由功能可塑性到结构可塑性的先后顺序；OFC区DA的抗抑郁作用与NPY有关；OFC区DA对应激引起的OFC区NPY失调具有调节作用，其调节部位可能不是在NPY合成的限速酶PAM环节。4．OFC区DA经D1受体促进海马Kalirin表达，维持海马神经元的正常结构和功能，而应激引起抑郁是由于OFC区DA、GABA等神经递质失调，海马Kalirin表达减少，神经元出现退行性变化所致。