甾体—核苷缀合物的合成及其性质研究

论文摘要

甾体化合物是生物体内最重要的物质之一。利用甾体分子的亲脂性、细胞膜的亲和能力和对低密度脂蛋白的亲和能力,可以设计和合成甾体与药物的缀合物,能够将药物的有效基团顺利引向作用靶点,实现单分子多功能,从而显著提高药物的作用。因此合成含甾体和核苷缀合物对于研究以及开发新的基于甾体和核苷的药物具有重要的意义。本论文采用多条合成路线合成了一系列甾体-核苷缀合物,并利用波谱学方法解析了所有产物的结构。主要工作如下:在甾体的羟基部位引入不同的活性基团进行修饰,主要成果为:（1）基于二苯基氢亚磷酸酯（DPP）酯交换反应和Atherton-Todd反应,首次合成了甾体-AZT氢亚磷酸酯、磷酸酯、N-磷酰胺酯缀合物和N-磷酰胺酯二聚物。增加核苷磷酰胺结构的分子多样性。（2）将碳酸酯引入甾体的羟基位,合成了新型的甾体-核苷缀合物,在此基础上将二胺和联胺引入,利用Atherton-Todd反应与长链醇的氢亚磷酸酯形成新型的甾体-核苷缀合物。对甾体的羧基部分进行修饰:（1）利用缩合反应直接合成了甾体与核苷的缀合物,（2）模拟角鲨胺,将二胺和联胺引入甾体的羧基部位,将甾体转化为Atherton-Todd反应中的胺基部分,在此基础上引入长链醇和双核苷的氢亚磷酸酯,进一步的研究将有助于发现新的核苷磷酰胺类前药。采用电喷雾质谱（ESI-MS/MS）技术对甾体N-磷酰氨基酸酯和吡啶磷酸酯缀合物进行了系统的研究,发现了这些化合物的特征裂解规律,其质谱的裂解规律有助于该类化合物的结构鉴别及其在生物体内的代谢机制研究。

论文目录

• 第1章 绪论
• 1.1 甾体的基本结构
• 1.2 甾体化合物和甾体激素的生物活性
• 1.3 甾体-天然药物缀合物和杂化物
• 1.3.1 甾体青蒿素
• 1.3.2 甾体-紫杉醇杂化物
• 1.3.3 脑咖啡-甾体缀合物
• 1.4 甾体与其他合成药物的缀合物
• 1.4.1 Cosalane—抗 HIV 药剂
• 1.4.2 甾体-氮芥类抗癌药
• 1.4.3 甾体-胆酸缀合物
• 1.4.4 核苷类甾体缀合物
• 1.5 抗HIV 核苷类前药简介
• 1.5.1 核苷类逆转录酶抑制剂
• 1.5.2 核苷类逆转录酶抑制剂的修饰
• 1.5.3 前药的概念
• 1.6 硕士论文的主要内容
• 第2章 实验部分
• 2.1 试剂
• 2.2 仪器
• 2.3 氨基酸甲酯盐酸盐的合成
• 2.4 甾体-核苷的氢亚磷酸酯缀合物的合成
• 2.5 甾体-核苷磷酸酯衍生物的合成
• 2.6 甾体磷酰化氨基酸甲酯衍生物的合成
• 2.6.1 亮氨酸甲酯衍生物
• 2.6.2 苯丙氨酸甲酯衍生物
• 2.6.3 赖氨酸甲酯衍生物
• 2.6.4 甾体-核苷磷酰化二聚物
• 2.7 甾体羟基与核苷的缀合物
• 2.8 甾体羟基-二胺-核苷氢亚磷酸酯缀合物的合成
• 2.9 胆酸羧基与核苷的缀合物
• 2.10 胆酸羧基-二胺-核苷氢亚磷酸酯缀合物
• 第3章 甾体-核苷类缀合物的合成研究
• 3.1 引言
• 3.2 甾体上羟基的修饰
• 3.2.1 目标化合物的选择
• 3.2.2 氢亚磷酸酯的合成研究
• 3.2.3 氢亚磷酸酯氧化反应的研究
• 3.2.4 甾体磷酰氨基酸甲酯缀合物的合成研究
• 3.2.5 甾体-核苷磷酰化二聚物的设计与合成
• 3.2.6 甾体羟基与核苷的缀合物
• 3.2.7 甾体羟基-二胺-核苷氢亚磷酸之缀合物
• 3.3 甾体上羧基的修饰
• 3.3.1 目标化合物的选择
• 3.3.2 胆酸羧基与核苷的缀合物
• 3.3.3 胆酸羧基-二胺-核苷氢亚磷酸酯的缀合物
• 3.4 本章小结
• 第4章 电喷雾质谱在磷酸酯缀合物分析中的应用
• 4.1 电喷雾多级质谱工作原理
• 4.2 实验方法
• 4.3 甾体-N 磷酰氨基酸甲酯的ESI-MS 研究
• 4.3.1 甾体-N 磷酰亮氨酸甲酯的ESI-MS 研究
• 4.3.2 甾体-N 磷酰苯丙氨酸甲酯的负离子质谱
• 4.3.3 总结
• 4.4 吡啶磷酸酯的ESI-MS 研究
• 4.4.1 3-, 4-吡啶磷酸酯的ESI-MS 裂解规律
• 4.4.2 2-吡啶磷酸酯的ESI-MS 裂解规律
• 4.4.3 吡啶硫代磷酸酯的 ESI-MS 裂解规律
• 4.4.4 吡啶磷酸酯和吡啶硫代磷酸酯的负离子质谱
• 4.4.5 小结
• 4.5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢与声明
• 附录1
• 附录2
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果