论文摘要
离子交换树脂作为新型药物传递系统的载体,因其灵活多样的独特性质而日益受到关注。离子交换树脂能与药物通过离子交换反应形成药物树脂复合物。药物树脂复合物的物理性质与起始的离子交换树脂非常相似,都具有良好的流动性,可以进一步作制剂加工。本论文系统地对离子交换树脂复合物的药物传递系统与药物动力学进行了详尽的研究和阐述,主要内容包括：1.本论文对药用离子交换树脂的质量特性进行了深入研究,为离子交换树脂在药物传递系统中的应用奠定了基础。实验结果表明,Amberlite IRP-64、Amberlite IRP-88、Amberlite IRP-69的平均粒径（d0.5）分别为52.95μm、57.33μm和62.31μm,属于中国药典（2005年版）规定的最细粉末,但其流动性良好,休止角都小于30°。离子交换树脂具有较强的吸湿性能,在水中可吸水膨胀,其中Amberlite IRP-69吸水膨胀后的平均粒径（d0.5）要增大约10μm。离子交换树脂是一类立体网状高分子聚合物,在水和大多数溶剂中均不溶解,但它能在水溶液中与药物离子等进行离子交换反应,形成药物树脂复合物。2.本论文建立了模型药物——伪麻黄碱树脂复合物、阿奇霉素树脂复合物、可待因树脂复合物（微囊）及氯苯那敏树脂复合物（微囊）的质量分析方法,为下一步药物树脂复合物的制剂应用研究奠定了质量分析基础。为准确测定药物树脂复合物的载药量,必须首先对药物树脂复合物进行解离,让药物从树脂复合物中完全解离出来,才能准确测定其含量。实验结果表明,若解离1g伪麻黄碱树脂复合物（载药量约为15%）,只要解离介质中可交换离子摩尔总量大于0.15 mol,则1小时之内即可达解离平衡,并且药物被充分解离出来。若解离1g阿奇霉素树脂复合物,需在250mL解离介质溶液[0.2 mol·L-1 KCl的甲醇-水（2：1）]中搅拌2小时,药物才能被充分解离出来。若解离其1g可待因和氯苯那敏药物树脂复合物,只要解离介质中可交换离子摩尔总量大于0.5 mol,则1小时之内即可达解离平衡,并且药物被充分解离出来。3.本论文以吸湿药物——盐酸伪麻黄碱为模型药物,研究了药物树脂复合物的制备工艺。采用批式离子交换法,分别以Amberlite IRP 69、Amberlite IRP 64和Amberlite IRP 88为载体,制备了在高湿度下性能稳定的伪麻黄碱树脂复合物,解决解决了含伪麻黄碱胶囊剂的吸潮液化问题,以普通铝塑泡罩包装即可在有效期内保证产品质量。实验结果表明,离子交换树脂、盐酸伪麻黄碱和纯化水三者的用量比例对所得药物树脂复合物的载药量以及树脂对药物的利用率有着直接影响,从工业生产节约成本的角度考虑,三者的投料比宜为10：2：100。盐酸伪麻黄碱与树脂之间的离子交换反应为吸热反应,温度升高有利于交换反应的正向进行,因而有利于提高药物的利用率和药物树脂复合物的载药量。4.本论文以离子交换树脂为载体制备的苦味药物——阿奇霉素树脂复合物,使药物的不良苦味得到了较好的掩蔽。由于阿奇霉素为非离子型药物,需在酸性条件下将其离子化后才能通过离子交换吸附到离子交换树脂上,制备出药物树脂复合物。实验表明,柠檬酸作为阿奇霉素离子化试剂的效果较好,其最佳用量比例为柠檬酸：阿奇霉素=0.37g：2g。阿奇霉素树脂复合物配以合适的助悬介质（0.2%黄原胶与1.0%微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混合使用）即可制备出无苦味的阿奇霉素混悬剂。实验结果表明,影响药物与树脂的交换率的因素是多方面的,如药物浓度、介质体积、搅拌速度、搅拌时间等。5.本论文以磷酸可待因和马来酸氯苯那敏为模型药物,详细考察了复方药物树脂复合物的制备工艺。磷酸可待因和马来酸氯苯那敏在Amberlite IRP-69上的离子交换过程都是一个放热过程,适当降低反应温度有利于离子交换反应行为的进行,也有利于提高离子交换树脂对药物的利用率和药物树脂复合物的载药量。实验结果表明,磷酸可待因和马来酸氯苯那敏对同一离子交换树脂存在竞争关系,氯苯那敏与离子交换树脂的结合能力强于可待因。因此,复方药物树脂复合物中氯苯那敏的载药量占有优先比例,但随着离子交换树脂用量的增大,磷酸可待因和马来酸氯苯那敏的利用率都有所提高,其药物树脂复合物的载药量与理论投料量也非常接近。磷酸可待因和马来酸氯苯那敏在临床上常作为复方制剂使用,将两者按比例混合投料,即可与离子交换树脂共同形成预定比例组合的可待因-氯苯敏树脂复合物,既简化了生产工艺,又提高了生产效率。6.经X-ray衍射和DSC分析,药物树脂复合物所载药物是以化学键的形式结合到离子交换树脂上的,而且和离子交换树脂一样呈现无定型状态,不再出现药物的结晶峰。药物树脂复合物的释药动力学过程可用Viswanathan方程拟合,表明其释药动力学过程是粒扩散行为,主要与释放介质的组成及离子强度有关,其扩散系数影响药物的释放速率。7.本论文以离子交换树脂复合物为囊心物,通过流化床包衣法、溶剂挥发法和表面包衣法,实现了对小粒径（<1001μm）药物树脂复合物的微囊化包衣,更好地控制药物的释放行为,并进一步制备了复方可待因树脂微囊缓释混悬液,实现了液体制剂的良好缓释性能。采用有机溶剂包衣系统和水分散体包衣系统,对可待因树脂复合物和氯苯那敏树脂复合物进行了流化床微囊化包衣,研究了囊心物性质、包衣液处方和流化床工艺参数对药物树脂复合物微囊释放度的影响。采用95%乙醇为囊材溶剂代替传统方法中的丙酮囊材溶剂,对可待因树脂复合物和氯苯那敏树脂复合物进行微囊化,利用单因素考察相似因子f2评价法和正交实验设计法对其处方工艺参数进行了优化。通过表面包衣法,采用含季铵基团的高分子聚合物（如Eudragit RS100等）对可待因树脂复合物和氯苯那敏树脂复合物进行微囊化,并优化表面包衣的工艺参数和处方参数。实验结果表明,药物树脂复合物的载药量、所用表面包衣材料的浓度、反应介质的用量以及反应温度等都对药物树脂复合物微囊的药物释放特性有着重要影响。8.本论文以离子交换树脂复合物为基础,制备了复方可待因树脂微囊缓释混悬液。实验结果表明,以黄原胶和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠为助悬介质制备的复方可待因树脂微囊缓释混悬液质地均匀,有较好的塑性和流动性,低剪切力时粘度高,使混悬微囊不易沉降,高剪切力时粘度低,有利用生产灌装。复方可待因树脂微囊缓释混悬液在体外具有良好的缓释性能,并采用HPLC-MS/MS分析测定血药浓度,进一步详细研究了其在Beagle犬体内的药物动力学过程。实验结果表明,本论文研制的复方可待因树脂微囊缓释混悬液与市售的马来酸氯苯那敏片和磷酸可待因片比较,该制剂的可待因和氯苯那敏具有明显的缓释特征,Tmax延长,Cmax显著降低,f1／2和MRT延长,但吸收程度相近,可以进一步开展健康成人体内的药物动力学研究。本论文通过以离子交换树脂为载体,研究解决了吸湿药物——盐酸伪麻黄碱胶囊剂的吸潮液化问题,研究改善了苦味药物——阿奇霉素口服混悬液的顺应性问题,研究实现了复方可待因液体制剂的良好缓释性能,建立了较为系统的药物树脂复合物实验研究方法和产业化工艺流程,为药物树脂复合物在药物传递系统中的应用研究奠定了基础,推动我国药物树脂制剂关键技术的进步,对于促进我国制剂技术水平的提高和药物制剂工业的发展具有重要的学术价值和现实意义。
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