地拉韦啶原料药及其分散片的应用研究

论文摘要

本课题首先测定了抗艾滋病新药地拉韦啶的pKa值及分配系数,并采用X-射线粉末衍射等技术进行了多晶型的鉴别,研究了不同条件下晶型的转变,测定了高温等影响因素对多晶型的影响,为进一步研究奠定了基础。按照国家化药3类新药的报批要求,首先对已经合成出的地拉韦啶原料进行了系统的质量研究,建立了其质量标准（草案）。对其进行了新剂型的研究,通过正交设计法进行处方的优化,制备了地拉韦啶分散片,并通过一系列的质量研究,建立了地拉韦啶分散片的质量标准（草案）。对原料药及其制剂进行了初步稳定性考察,并按照化药3类新药要求形成了申报材料,已报国家食品药品监督管理局审批。将具有免疫调节等多种药理作用的白藜芦醇分子连接到抗HIV的地拉韦啶中间体上,期望合成抗HIV-1变异性更强、具有自主知识产权的抗艾滋病新药,并进行了体外活性的初步研究。体外活性测定结果表明,地拉韦啶衍生物可抑制HIV-1逆转录酶的转录,EC50为4.54μM,对感染细胞的抑制率达95%。原料药及其制剂的各项研究结果,为该药的临床前研究提供了可靠的理论依据。合成的新型抗HIV药物为艾滋病的治疗提供了新的研究思路,其研究结果为其进一步研究开发奠定了理论基础。

论文目录

• 提要
• 前言
• 第一章 绪论
• 1.1 艾滋病和HIV
• 1.1.1 艾滋病
• 1.1.2 HIV
• 1.2 抗艾滋病药物的研究进展
• 1.2.1 抗HIV天然药物
• 1.2.2 抗HIV的化学合成药物
• 1.2.3 生物制剂
• 1.2.4 HIV疫苗
• 1.3 抗艾滋病药物—地拉韦啶的研究进展
• 1.3.1 作用机理
• 1.3.2 体外活性测定
• 1.3.3 药代动力学
• 1.3.4 临床应用
• 1.3.5 耐药性
• 1.3.6 化学合成
• 1.4 国内治疗艾滋病药物现状
• 1.5 课题研究的目的及研究内容
• 1.6 主要创新点
• 第二章 地拉韦啶多晶型及化学稳定性影响因素的考察
• 2.1 仪器与试药
• 2.2 方法与结果
• 2.2.1 多晶型的制备
• 2.2.2 晶型鉴别
• 2.2.3 晶型转变的研究
• 2.2.4 晶型稳定性影响因素的考察
• 2.3 讨论
• 第三章 地拉韦啶解离常数及分配系数的测定
• 3.1 仪器与试药
• 3.2 方法与结果
• 3.2.1 解离常数的测定
• 3.2.2 油/水分配系数的测定
• 3.3 讨论
• 第四章 地拉韦啶原料药的质量研究及其质量标准
• 4.1 性状
• 4.1.1 外观
• 4.1.2 溶解性
• 4.2 物理常数
• 4.2.1 熔点
• 4.2.2 吸收系数
• 4.3 鉴别
• 4.3.1 理化性质
• 4.3.2 紫外吸收特征
• 4.3.3 HPLC色谱法
• 4.3.4 红外吸收光谱
• 4.4 有关物质检查
• 4.4.1 仪器与试药
• 4.4.2 各中间体的紫外吸收光谱
• 4.4.3 采用DAD检测器对各中间体的紫外响应进行考察
• 4.4.4 各主要中间体的最低检出量
• 4.4.5 专属性考察
• 4.4.6 有关物质的测定
• 4.5 干燥失重
• 4.6 炽灼残渣
• 4.7 重金属检查
• 4.7.1 标准铅溶液的制备
• 4.7.2 方法与结果
• 4.8 砷盐检查
• 4.8.1 标准砷溶液的制备
• 4.8.2 标准砷斑的制备
• 4.8.3 检查与结果
• 4.9 微生物限度
• 4.10 残留溶剂检查
• 4.10.1 仪器与试药
• 4.10.2 方法学考察
• 4.10.3 讨论
• 4.11 含量测定
• 4.12 地拉韦啶质量标准（草案）
• 4.13 地拉韦啶对照品质量标准（草案）
• 第五章 地拉韦啶原料药初步稳定性的研究
• 5.1 仪器与试药
• 5.2 考察项目及方法
• 5.2.1 外观及性状
• 5.2.2 有关物质测定
• 5.2.3 含量的测定
• 5.2.4 微生物限度检查
• 5.3 稳定性试验
• 5.3.1 影响因素试验
• 5.3.2 加速试验
• 5.3.3 长期留样试验
• 第六章 地拉韦啶分散片的处方优化及制备工艺研究
• 6.1 仪器与试药
• 6.2 方法与结果
• 6.2.1 制备工艺
• 6.2.2 包衣液的配制
• 6.2.3 薄膜衣的包制
• 6.2.4 影响崩解时限的因素
• 6.2.5 处方筛选
• 6.3 讨论
• 6.3.1 辅料的作用
• 6.3.2 制备工艺
• 第七章 地拉韦啶分散片的质量研究及其质量标准
• 7.1 仪器与试药
• 7.2 方法与结果
• 7.2.1 分散片的制备
• 7.2.2 鉴别
• 7.2.3 崩解时限及分散均匀性的测定
• 7.2.4 含量测定
• 7.2.5 有关物质测定
• 7.2.6 体外溶出度试验
• 7.3 讨论
• 7.3.1 溶剂的选择
• 7.3.2 流动相的选择
• 7.3.3 含量测定
• 7.3.4 体外溶出度
• 7.4 地拉韦啶分散片质量标准草案
• 第八章 地拉韦啶分散片稳定性的初步研究
• 8.1 仪器与试药
• 8.2 考察项目及方法
• 8.2.1 外观性状
• 8.2.2 分散均匀性
• 8.2.3 有关物质
• 8.2.4 含量
• 8.2.5 体外溶出度
• 8.2.6 微生物限度
• 8.3 稳定性试验
• 8.3.1 影响因素试验
• 8.3.2 加速试验
• 8.3.3 长期留样试验
• 8.4 讨论
• 第九章 地拉韦啶衍生物的合成及体外活性的研究
• 9.1 仪器与试药
• 9.2 化学合成
• 9.2.1 白藜芦醇与丁二酸酐的酯化（化合物1）
• 9.2.2 地拉韦啶衍生物的合成
• 9.3 培养细胞用HIV-1 感染
• 9.4 对病毒复制抑制作用的测定
• 9.5 对逆转录酶（RT）抑制作用的测定
• 9.5.1 实验原理
• 9.5.2 RTase测定
• 9.6 讨论
• 全文总结
• 致谢
• 参考文献
• 附图
• 攻读博士学位期间获得的成果
• 摘要
• Abstract