论文题目: 脂质体作为靶向淋巴转移性肿瘤的药物载体研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药剂学
作者: 张磊
导师: 陆伟跃
关键词: 脂质体,阿霉素,皮下注射,淋巴靶向,压力补偿,巨噬细胞吞噬抑制,叶酸修饰
文献来源: 复旦大学
发表年度: 2005
论文摘要: 肿瘤淋巴转移是恶性肿瘤难以治愈的主要原因之一。局部给药后,依靠毛细血管与毛细淋巴管壁结构差异对粒径的选择性,可使脂质体具有淋巴靶向作用,为淋巴系统原发性和转移性肿瘤的治疗提供了有利条件。但脂质体在注射部位残留和正常淋巴结内蓄积可造成对正常组织的损伤,使其局部给药的临床应用受到限制。本文旨在通过采用“压力补偿"和“饱和巨噬细胞”策略,减少脂质体在给药部位残留和正常淋巴结中蓄积,以降低阿霉素脂质体对给药部位和正常淋巴结的损伤程度,并以叶酸修饰脂质体提高其对淋巴系统转移性肿瘤细胞的寻靶能力。 考察了脂质体粒径、表面电荷、表面PEG修饰对淋巴吸收效率影响。考察了脂质体皮下给药后,给药部位、淋巴结及血中的动力学过程。结果表明,粒径是影响脂质体淋巴吸收的关键因素,粒径越小,吸收越快,给药部位残留量越少。脂质体给药部位的平均清除时间随其粒径增加而显著延长,淋巴结中脂质体蓄积量和经淋巴通路回血的脂质体量随粒径增加而显著较少。脂质体表面修饰磷脂酰丝氨酸有利于减少给药部位残留量,修饰正电荷物质则残留量增加。 考察了脂质体在右旋醣酐及其衍生物溶液中的稳定性,并利用右旋醣酐及其衍生物溶液相对高渗透压的特点,研究了其促进脂质体淋巴吸收的可行性。结果表明,脂质体在25%右旋醣酐及其衍生物溶液中粒径与包封率均稳定。“压力补偿”后,脂质体在给药部位残留量由20%左右下降到10%以下。 考察了右旋糖酐分子量与表面荷电性对促进脂质体淋巴吸收作用的影响。结果表明,右旋糖酐对脂质体淋巴吸收促进作用随分子量增加而增强。表面荷正电的右旋醣酐(DEAE-Dx)对脂质体淋巴吸收的促进作用强于荷负电的右旋醣酐(CM-Dx)和不荷电的右旋醣酐(Dx)。淋巴吸收动力学结果表明,应用DEAE-Dx后,淋巴吸收速度增加最大,Dx次之,CM-Dx增加最少。脂质体在给药部位平均滞留时间是,给予CM-Dx最长(40.44h),给予DEAE-Dx最短(26.17h)。 通过检测淋巴结中脂质体蓄积量,研究了右旋糖酐及其衍生物对淋巴结蓄积脂质体的影响。结果表明,右旋醣酐及其衍生物抑制了正常淋巴结对脂质体的摄取。DEAE-Dx使脂质体在淋巴结中的AUC下降了73.49%、Dx下降了45.48%、CM-Dx仅下降了9.51%。血中动力学结果显示,脂质体经淋巴回血的量:DEAE-Dx组>Dx组>CM-Dx组,表明右旋醣酐荷正电后,有利于其抑制淋巴结
论文目录:
摘要
Abstract
前言
第1章 脂质体作为药物载体靶向淋巴系统的效率
Ⅰ 相关脂质膜材料的合成
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 甲氧基聚乙二醇—磷脂酰乙醇胺的制备
2.2 二乙三胺五醋酸—磷脂酰乙醇胺的制备
2.3 阳离子化胆固醇的制备
3.结果与讨论
3.1 甲氧基聚乙二醇—磷脂酰乙醇胺的鉴别
3.2 二乙三胺五醋酸—磷脂酰乙醇胺的鉴别
3.3 阳离子化胆固醇的鉴别
4.小结
Ⅱ 皮下注射后脂质体淋巴靶向性
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 脂质体的制备
2.2 脂质体形态、粒径与Zeta电位的测定
2.3 脂质体定量检测
2.4 脂质体放射性标记
2.5 脂质体淋巴靶向性验证
2.6 脂质体理化性质对淋巴靶向性的影响
3.结果与讨论
3.1 脂质体的形态、粒径和Zeta电位
3.2 脂质体浓度测定结果
3.3 脂质体~(99m)TC标记结果
3.4 脂质体组织分布
3.5 脂质体理化性质对淋巴靶向的影响
3.5.1 脂质体粒径对淋巴结摄取和注射部位残留的影响
3.5.2 脂质体表面电荷对淋巴结摄取与注射局部残留的影响
3.5.3 脂质体表面PEG的包覆对淋巴结摄取与注射局部残留的影响
4.小结
Ⅲ 皮下注射后脂质体淋巴吸收的动力学
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 皮下注射后脂质体的药动学
2.2 动物实验
3.结果与讨论
3.1 注射部位吸收动力学
3.2 淋巴结动力学参数
3.3 血管内动力学
4.小结
本章总结
参考文献
第2章 右旋糖酐及其衍生物对脂质体淋巴吸收和分布的影响
Ⅰ 右旋糖酐及其衍生物对脂质体稳定性影响
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 阿霉素脂质体在右旋糖酐溶液中的稳定性
2.2 阿霉素脂质体在不同右旋糖酐衍生物中的稳定性
2.3 阿霉素脂质体在右旋糖酐衍生物溶液中的形态变化
3.结果与讨论
3.1 右旋糖酐对阿霉素脂质体稳定性的影响
3.1.1 浓度对阿霉素脂质体稳定性的影响
3.1.2 分子量对阿霉素脂质体稳定性的影响
3.2 右旋糖酐衍生物对阿霉素脂质体稳定性的影响
3.2.1 右旋醣酐衍生物溶液的Zeta电位差异
3.2.2 阿霉素脂质体在右旋糖酐衍生物溶液中的稳定性
3.3 右旋糖酐衍生物对阿霉素脂质体形态变化的影响
4.小结
Ⅱ 右旋糖酐及其衍生物对脂质体淋巴吸收和淋巴结蓄积的影响
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 右旋糖酐及其衍生物对脂质体给药部位残留和淋巴结分布的影响
2.2 右旋糖酐及其衍生物对脂质体淋巴吸收动力学的影响
3.结果与讨论
3.1 右旋糖酐及其衍生物对脂质体给药部位残留的影响
3.2 右旋糖酐及其衍生物对脂质体淋巴结分布的影响
3.3 右旋糖酐荷电性对脂质体皮下注射后药动学的影响
3.3.1 注射部位吸收动力学
3.3.2 淋巴结动力学参数
3.3.3 血管内动力学
4.小结
Ⅲ 右旋糖酐及其衍生物对体外巨噬细胞摄取脂质体的影响
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 巨噬细胞RAW264.7的培养
2.2 巨噬细胞吞噬脂质体实验
2.3 右旋糖酐及其衍生物对巨噬细胞吞噬脂质体的影响
2.4 巨噬细胞对右旋糖酐的摄取作用
3.结果与讨论
3.1 巨噬细胞RAW264.7的形态
3.2 巨噬细胞对脂质体的吞噬
3.2.1 巨噬细胞量与脂质体吞噬量的关系
3.2.2 巨噬细胞吞噬脂质体量与时间的关系
3.2.3 巨噬细胞吞噬脂质体量与脂质体浓度的关系
3.2.4 巨噬细胞吞噬脂质体后的荧光照片
3.3 右旋糖酐及其衍生物对巨噬细胞吞噬脂质体的影响
3.3.1 Dx衍生物浓度对巨噬细胞吞噬脂质体的影响
3.3.2 Dx衍生物对巨噬细胞吞噬脂质体动力学的影响
3.3.3 Dx衍生物对巨噬细胞吞噬不同浓度脂质体的抑制
3.4 右旋糖酐与巨噬细胞结合的荧光照片
4.小结
本章总结
参考文献
第3章 阿霉素脂质体制备及其药剂学性质研究
Ⅰ 阿霉素脂质体的制备及其理化性质
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 阿霉素脂质体的制备
2.2 阿霉素脂质体处方及工艺的单因素考察
2.3 阿霉素脂质体理化性质研究
3.结果与讨论
3.1 处方及工艺对阿霉素脂质体包封率的影响
3.1.1 脂质膜材料对包封率的影响
3.1.2 内水相缓冲盐对包封率的影响
3.1.3 包载温度和时间对包封率的影响
3.1.4 脂质浓度对包封率的影响
3.1.5 化学梯度对包封率的影响
3.2 阿霉素脂质体的理化特性
3.2.1 阿霉素脂质体含量测定结果
3.2.2 阿霉素脂质体包封率的测定结果
3.2.3 阿霉素脂质体的粒径与表面电位
3.2.4 阿霉素脂质体的显微观察结果
4.小结
Ⅱ 阿霉素包载进入脂质体的动力学过程
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 阿霉素与不同盐根形成聚集体解离常数的推算
2.2 阿霉素反向进入脂质体的动力学过程
2.2.1 化学梯度法包载阿霉素动力学模型的建立
2.2.2 影响包封速度常数k的因素
2.3 “阿霉素反向进入脂质体”过程表观活化能的求算
3.结果与讨论
3.1 不同“阿霉素-盐”聚集体的解离常数
3.1.1 阿霉素在不同缓冲盐中产生沉淀的浓度
3.1.2 不同“阿霉素-盐”聚集体的结合常数
3.2 阿霉素反向进入脂质体的速度常数k
3.3 “阿霉素反向进入脂质体”过程的表观活化能
4.小结
Ⅲ 阿霉素脂质体体外稳定性研究
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 阿霉素脂质体体外泄漏动力学
2.2 影响阿霉素脂质体泄漏的因素
3.结果与讨论
3.1 脂质体膜稳定性对阿霉素泄漏的影响
3.2 介质pH对阿霉素泄漏的影响
3.3 内水相缓冲盐对阿霉素泄漏的影响
4.小结
Ⅳ 阿霉素脂质体体内稳定性研究
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 大鼠血浆中阿霉素浓度检测方法
2.2 阿霉素脂质体大鼠体内的稳定性实验
3.结果与讨论
3.1 血浆中阿霉素浓度检测方法的建立
3.2 不同盐型阿霉素脂质体在大鼠体内药动学行为
4.小结
本章总结
参考文献
第4章 DEAE-右旋醣酐对阿霉素脂质体组织损伤的影响
1.材料和仪器
2.实验方法
3.结果与讨论
4.小结
参考文献
第5章 叶酸修饰脂质体的体外靶向性研究
1.材料和仪器
2.实验方法
2.1 叶酸修饰脂质材料(Folate-PEG-HSPE)的合成
2.2 叶酸-脂质体-阿霉素的制备
2.3 细胞中阿霉素的分析方法
2.4 叶酸-脂质体-阿霉素体外靶向性
3.结果与讨论
3.1 Folate-PEG-HSPE的鉴别
3.2 表面修饰叶酸对阿霉素脂质体理化性质的影响
3.2.1 叶酸-脂质体-阿霉素的含量与包封率
3.2.2 叶酸-脂质体-阿霉素的粒径与Zeta电位
3.3 细胞中阿霉素浓度检测方法的建立
3.4 叶酸-脂质体-阿霉素对体外KB细胞的靶向性
3.4.1 KB细胞摄取阿霉素量与时间的关系
3.4.2 KB细胞摄取阿霉素量与给药浓度的关系
3.4.3 游离叶酸对KB细胞摄取叶酸-脂质体-阿霉素的影响
4.小结
参考文献
结论与展望
1.结论
2.创新与发现
3.展望
致谢
论文独创性声明
论文使用授权声明
发布时间: 2005-09-19
参考文献
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