流感病毒神经氨酸酶抑制剂定量构效关系研究及嘧啶类衍生物合成

流感病毒神经氨酸酶抑制剂定量构效关系研究及嘧啶类衍生物合成

论文摘要

对流感药物的疏忽引发了全球性的药物短缺问题。目前市场上只有2种主要的流感药物。同时,对禽流感的担心,促使各国政府采取了相应的药物储备措施,结果导致流感药物的需求变得更加紧张。不过这也带来了一个积极的结果:流感药物研究领域开始复苏。自从1983年确定了流感病毒神经氨酸酶(NA)的晶体结构及其与天然底物唾液酸的共晶结构以来,流感病毒NA抑制剂的研究,尤其是其唾液酸类似物的研究取得了突破性进展。对晶体结构的了解允许人们进行分子模拟研究,进而设计开发高效、高选择性的抑制剂。而定量构效关系研究是药物设计的一种重要方法,它对于设计和筛选生物活性显著的药物以及阐述药物的作用机理等具有指导作用。本文综述了流感病毒神经氨酸酶抑制剂和定量构效关系方法的研究进展;利用2D-QSAR和3D-QSAR技术对流感病毒神经氨酸酶抑制剂进行了定量构效关系研究和计算机辅助药物设计;实现了对部分目标化合物的成功合成,以期得到具有较高生物活性的新型抗流感药物小分子结构。本文的主要内容和研究成果如下:1.运用分子距离矢量(MEDV)和三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)这两种描述子结合逐步线性回归(SMR)、多元线性回归(MLR)建模技术分别对两个神经氨酸酶抑制剂样本体系进行结构表征和建模分析。通过对建模结果进行对比发现运用3D-HoVAIF所建模型,相对于MEDV所建模型不论是在估计能力还是预测能力都较理想。初步说明描述子MEDV相对于3D-HoVAIF不适用于神经氨酸酶抑制剂的结构表征。2.进一步运用3D-HoVAIF描述子和逐步线性回归(SMR)、多元线性回归(MLR)建模技术对40个嘧啶类抑制剂体系进行了结构表征和建模分析,通过变量筛选和回归分析最终得到了得到了5变量的定量构效关系模型,建模结果为R=0.923,SD=1.146,R2CV=0.679,SDCV=1.513。可以看出该模型具有良好的稳定性和预测能力。从而进一步说明3D-HoVAIF描述子能够准确描述神经氨酸酶抑制剂的结构信息,适用于该类分子的结构表征。3.为了深入分析3D-HoVAIF对流感病毒神经氨酸酶抑制剂样本集的表达和建模性能,采用优化算法将123个含氮杂环类抑制剂样本分为两部分,即训练集和测试集各为100和23个样本。利用3D-HoVAIF对100个神经氨酸酶抑制剂进行结构表征,然后采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘技术建立模型。结果:复相关系数(R2),交互校验的复相关系数(Q2)和模型的均方根误差分别为R2=0.705,SD=0.936,Q2=0.657,并对文献中23个药物和设计的36个化合物进行了活性预测,说明该模型对内部样本活性的估计能力和对外部样本活性的预测能力均较好。表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息值得进一步推广应用。4.在36个设计化合物的活性预测值中,嘧啶类衍生物和环己烯类衍生物均表现出较高的生物活性,从中筛选出六个嘧啶类衍生物即4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶、6-甲基-2,4-二羟基嘧啶、4-羟基-2-甲氧基-6-甲基嘧啶、4-羧基-2,4-二羟基嘧啶、4-羧基-2-甲氧基-6-羟基嘧啶和4-羧基-2-乙氧基-6-羟基嘧啶进行了实验室合成、纯化和结构测定,并对4-羟基-2-甲氧基-6-甲基嘧啶的合成工艺进行了优化。这对下一步的抗流感活性测试和药物的筛选均具有十分重要的意义。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 1 绪论
  • 1.1 流感病毒与流感神经氨酸酶(NA)
  • 1.1.1 流感病毒
  • 1.1.2 流感病毒神经氨酸酶(NA)
  • 1.2 神经氨酸酶抑制剂的研究现状
  • 1.2.1 唾液酸衍生物
  • 1.2.2 苯甲酸衍生物
  • 1.2.3 环己烯衍生物
  • 1.2.4 嘧啶类衍生物
  • 1.2.5 环戊烷衍生物
  • 1.2.6 吡咯烷衍生物
  • 1.2.7 结语
  • 1.3 定量构效关系研究方法及进展
  • 1.3.1 QSAR 研究中的化学结构参数
  • 1.3.2 定量构效关系的研究进展
  • 1.4 本文研究的内容和目的
  • 2 分子结构表征方法
  • 2.1 分子电性距离矢量的原理和方法
  • 2.1.1 分子电性距离矢量的几个基本概念
  • 2.1.2 MEDV 的计算
  • 2.2 三维原子场全息相互作用矢量
  • 2.2.1 原理及方法
  • 2.2.2 原子种类及作用方式划分
  • 2.2.3 原子作用势场
  • 2.2.4 作用矢量的计算
  • 3 QSAR 建模方法和技术
  • 3.1 多元线性回归
  • 3.2 逐步回归
  • 3.3 偏最小二乘回归
  • 3.4 QSAR 模型质量评价
  • 3.4.1 几个重要的统计量
  • 3.4.2 模型的质量评价
  • 4 神经氨酸酶抑制剂的QSAR 研究及分子设计
  • 4.1 吡咯烷和苯甲酸类神经氨酸酶抑制剂的QSAR 研究
  • 4.1.1 数据集选择
  • 4.1.2 采用3D-HoVAIF 进行结构表征以及模型的建立
  • 4.1.3 采用MEDV 进行结构表征以及模型的建立
  • 4.1.4 两种模型的结果比较
  • 4.2 环己烯类神经氨酸酶抑制剂的QSAR 研究
  • 4.2.1 数据集选择
  • 4.2.2 采用3D-HoVAIF 进行结构表征以及模型的建立
  • 4.2.3 采用MEDV 进行结构表征以及模型的建立
  • 4.2.4 两种模型的结果比较
  • 4.3 嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的QSAR 研究
  • 4.3.1 数据集选择
  • 4.3.2 结构表征
  • 4.3.3 模型的建立
  • 4.3.4 生物活性预测
  • 4.4 神经氨酸酶抑制剂的建模分析及分子设计
  • 4.4.1 数据集的选取
  • 4.4.2 结构表征与SMR-PLS 模型的建立
  • 4.4.3 结果与讨论
  • 4.4.4 目标化合物的设计及活性预测
  • 4.5 小结
  • 5 嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的合成及分析
  • 5.1 合成路线的设计
  • 5.1.1 嘧啶及其衍生物的性质
  • 5.1.2 嘧啶环的合成
  • 5.1.3 O-烷基化反应机理
  • 5.1.4 高锰酸钾对烷烃基的氧化反应
  • 5.2 实验部分
  • 5.2.1 仪器与试剂
  • 5.2.2 合成路线
  • 5.2.3 目标化合物的制备
  • 5.2.4 目标产物的分析
  • 5.3 小结
  • 6 结论与展望
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录
  • A. 部分化合物的紫外(UV)、红外(IR)、核磁(NMR)谱图
  • B. 作者在攻读学位期间发表与待刊论文
  • 相关论文文献

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