论文摘要
内吗啡肽1（Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2,EM-1）和内吗啡2（Tyr-Pro-Phe-Phe,EM-2）是近年来发现的人体内生的,高选择性,高激动的μ-阿片受体的激动剂。它们具有最小阿片肽结构单元,并且具有强效的镇痛作用,但又有酶解稳定性不好,不易穿过血脑屏障的缺点,因此人们多以EMs为模板来设计新的类似物。但其结构柔性以及并未明确的构效关系,也大大阻碍了以其结构为模板的痛觉调节药物的研发。本论文为了寻找新的具有更高μ阿片受体结合活性的EM-2的类似物,利用比较分子场分析方法（comparative molecular field analysis,CoMFA）方法,选择21个EM-2的类似物,进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究。为了获得有统计意义的CoMFA模型,收集了许多不同实验的活性和结构数据,来进行CoMFA研究。最终所建立的CoMFA模型具有较好的预测性（q2=0.634,R2=0.970）。又选择了六个已知活性的类似物对于所建立的模型进行了验证,预测活性与实验测定的活性具有一致性。在该模型的基础上,设计了多个类似物,并预测了相应的活性值。本文为设计和寻找新的高结合活性EM-2类似物提供了有指导价值的信息。