恩曲他滨合成研究

论文摘要

恩曲他滨（Emtricitabine,FTC）是一种氧硫杂环核苷类似物,作为新型核苷类逆转录酶抑制剂,它对HIV-1、HIV-2、HBV病毒有很好的抑制活性。恩曲他滨传统合成方法存在步骤多、收率低、光学异构体拆分难等缺点。为简化恩曲他滨合成步骤,提高收率,本文以水合乙醛酸为原料,先与1-薄荷醇酯化形成手性中间体、再经成环反应、偶合反应、还原反应合成恩曲他滨;深入讨论了影响各步反应收率的因素,得到最佳反应条件:（1）酯化反应,以SO42-/ZrO2固体超强酸作催化剂,水合乙醛酸与1-孟醇酯化得二羟基乙酸1-孟基酯,收率为78.5%。（2）成环反应,先把二羟基乙酸1-孟基酯脱水,再与2,5-二羟基1,4-二硫噻烷（摩尔比1:1.05）于80℃反应45 min,然后加三乙胺转化异构体,结晶析出（2R,5R）-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯,收率为83.4%。（3）偶合反应,15℃,（2R,5R）-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯与氯化亚砜以摩尔比1:1.05反应4 h,得（2R,5R/5S）-5-氯1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯;5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷以摩尔比1:1.35在甲苯中回流反应2 h,得硅烷化5-氟胞嘧啶;将（2R,5R/5S）-5-氯1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶合得（2R,5S）-（5-氟胞嘧啶-1-）-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯,收率由50.5%提高到64.5%。（4）还原反应,（2R,5S）-（5-氟胞嘧啶-1-）-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯经硼氢化钾还原后,用乙醇重结晶得恩曲他滨。通过条件优化,恩曲他滨总收率达33.4%。中间体及目标化合物均经红外光谱、核磁共振谱、元素分析进行了结构表征。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 恩曲他滨抗病毒活性
• 1.1.1 目前临床应用的抗病毒药物的作用机制
• 1.1.2 核苷类抗病毒药物
• 1.1.3 恩曲他滨抗病毒活性
• 1.2 恩曲他滨合成方法
• 1.3 路线选择与立题依据
• 1.3.1 实验路线
• 1.3.2 所选路线的优势
• 第二章 实验部分
• 2.1 仪器及试剂
• 2.2 中间体及目标化合物的合成
• 2.2.1 二羟基乙酸-1-孟基酯的合成
• 2.2.2（2R,5R）-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯的合成
• 2.2.3（2R,5S）-（5-氟胞嘧啶-1-）-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯的合成
• 2.2.4 恩曲他滨的合成
• 2.3 中间体及目标化合物的结构表征
• 2.3.1 二羟基乙酸-1-孟基酯
• 2.3.2（2R,5R）-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯
• 2.3.3（2R,5S）-（5-氟胞嘧啶-1-）-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯
• 2.3.4 恩曲他滨
• 2.3.5 数据解析
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 二羟基乙酸-1-孟基酯合成方法优选研究
• 3.1.1 浸渍液浓度对酯化影响
• 3.1.2 活化温度对酯化收率的影响
• 3.1.3 催化剂重复使用
• 3.1.4 母液及1-薄荷醇重复套用
• 3.2（2R,5R）-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯合成方法优选研究
• 3.2.1 脱水时间对产率的影响
• 3.2.2 反应温度对收率的影响
• 3.2.3 不同的碱对异构体转化的影响
• 3.2.4 转化时间对收率的影响。
• 3.3（2R,5S）-（5-氟胞嘧啶-1-）-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯合成方法优选研究
• 3.3.1 不同的氯化试剂的氯代效果对偶合反应收率的影响
• 3.3.2 反应温度对氯代反应的影响及对偶合收率的影响
• 3.3.3 三乙胺对反应收率的影响
• 3.3.4 反应时间对收率的影响
• 3.4 恩曲他滨合成方法优选研究
• 3.4.1 原料与还原剂投料摩尔比对还原收率的影响
• 第四章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• 论文发表情况
• 部分化合物图版