论文摘要
超临界流体微粒化技术是当前化学工程、材料科学、医药工程等领域的重要研究方向,而超临界流体制备微胶囊技术更是近年来国内外积极研发的一项新技术。获得粒径小、分布均匀且能控制药物释放速率的药物微胶囊是人们追求的目标。与传统方法相比,超临界流体微粒化/微胶囊技术具有产品纯度高、粒径分布可控、制造工艺简单、操作温度低、避免或少用有机溶剂等许多明显的优点。气体饱和溶液微粒形成技术（Particles Fromation from Gas-Saturated Solutions,PGSS）是近年来提出的一种新型的超临界流体微粒化及微胶囊化新技术。本文涉及的研究内容包括两方面:气液固三相平衡的基础研究和PGSS技术的药物微粒化/微胶囊化研究。前一部分包括:建立研究高压相平衡的实验装置,测定布洛芬及肉豆蔻酸在高压气体中的熔点（气液固三相平衡）,并进行气液固三相平衡的计算和预测,指导PGSS微粒化的操作条件。后一部分包括:建立PGSS的实验装置,研究布洛芬及肉豆蔻酸的微粒化,研究布洛芬/脂复合药物微胶囊。建立高压下固体熔点测定的实验装置,用该装置测定布洛芬和肉豆蔻酸在高压CO2和N2中的熔点。结果表明:在超临界CO2中,布洛芬和肉豆蔻酸的熔点均随体系压力的增大而迅速降低,分别由各自常压熔点降低至45°C和36°C左右,在体系压力达到10MPa后基本保持不变;在超临界N2中,布洛芬和肉豆蔻酸的熔点随着压力的增大保持不变或略有增大,基本稳定在各自常压熔点。用PR-NRTL模型和GE-EOS模型对布洛芬和肉豆蔻酸在高压气体中的气液固三相平衡进行计算和预测。结果表明,通过调节NRTL模型参数,PR-NRTL模型可以获得与实验结果相吻合的结果:在高压CO2和N2中布洛芬熔点计算值与实验结果的平均绝对误差分别为1.6K和0.099K;在高压CO2和N2中肉豆蔻酸熔点计算值与实验结果的平均绝对误差分别为1.1K和0.074K。GE-EOS模型结合LCVM混合规则的预测结果和PR-NRTL模型的关联结果相当:在高压CO2中布洛芬熔点预测值与实验结果的平均绝对误差为1.2K;根据不同文献的物性参数,在高压CO2中肉豆蔻酸熔点预测值与实验结果的平均绝对误差为0.88K和2.7K。改进、建立可切换应用超临界CO2或N2的PGSS实验装置,根据实验或计算的气液固三相平衡数据指导选择操作温度和压力,用超临界CO2成功地对布洛芬进行微粒化处理。实验结果表明:高压下布洛芬微粒基本上为针状或片状,低压时有部分球形或类球形;在不同的实验条件下得到的布洛芬微粒平均粒径约为2-3μm;温度升高或喷嘴直径增大,布洛芬微粒粒径变大;压力升高,其粒径变小。利用建立的PGSS实验装置,用超临界CO2或N2成功地对肉豆蔻酸进行微粒化处理。实验结果表明:以超临界CO2进行处理,所得到的微粒基本上为针状或片状,并伴随有少量球形,平均粒径约为0.8-1.5μm;以超临界N2进行处理,微粒基本上为中空球形,平均粒径约5-8μm。对应上述两种超临界流体,预膨胀压力的影响最大:压力越高,微粒粒径越小而粒径分布明显变窄;在研究范围内,预膨胀温度和喷嘴的影响甚微,没有明显的规律。进一步用XRD表征了制备的微粒,探讨了PGSS技术微粒化的机理。根据对纯药物和脂的微粒化结果,用PGSS实验装置以超临界CO2或N2对布洛芬/肉豆蔻酸药物微胶囊进行研究。结果表明:用N2制备得到的含5%或20%药物布洛芬的微胶囊保持了肉豆蔻酸微粒化后的颗粒形貌及粒径分布;用CO2制备得到的含5%或20%药物的微胶囊其粒径比肉豆蔻酸微粒化后的颗粒粒径要大,粒径分布也更宽。虽然XRD结果表明布洛芬可以被肉豆蔻酸包裹,但溶出度研究表明,无论是CO2还是N2制备的布洛芬/肉豆蔻酸微胶囊均没有对布洛芬起到缓释效果。将肉豆蔻酸改变为三棕榈酸甘油酯进行布洛芬的微胶囊化研究,结果表明,含5%或20%药物的布洛芬/三棕榈酸甘油酯微胶囊能明显对布洛芬起到缓释效果:用CO2制备的含20%药物的微胶囊在500min内布洛芬的溶出度仅为20%。