反溶剂重结晶法制备比卡鲁胺纳米颗粒及其晶型控制研究

论文摘要

比卡鲁胺(bicalutamide),是一种强效、耐受性好的纯非甾体抗雄激素口服药物,主要用于治疗晚期前列腺癌。属于水难溶性药物,对于许多水难溶性药物,因溶出速率低、胃肠道吸收差,导致其口服给药的生物利用度低。药物粉体颗粒的超细化是一种快速有效的改善药物溶出度,提高生物利用度的技术。将药物颗粒进行超细化,增加药物的比表面积,进而增大药物的溶出速率,有利于机体对药物的吸收,从而提高生物利用度。在本论文中,作者对比卡鲁胺这种疏水性药物的超细化过程进行了深入的研究,并采用超重力旋转床进行放大实验,成功制备出比卡鲁胺的纳米颗粒。此外,针对比卡鲁胺纳米颗粒制备过程中出现的多晶现象进行了研究,并探讨了影响晶型的因素。通过考察制备比卡鲁胺纳米颗粒的实验条件,对不同溶剂反溶剂体系的筛选,发现采用共溶剂一水体系制备的比卡鲁胺粉体颗粒较小且粒度均匀。外界搅拌能量的介入对比卡鲁胺纳米颗粒的形成影响较大,搅拌强度越大,所得颗粒越小,粒度分布越均匀。在烧杯实验中,确定制备比卡鲁胺纳米颗粒的最优化条件为：溶剂采用乙醇和二甲基亚砜组成的共溶剂,反溶剂采用蒸馏水,溶剂反溶剂体积比例为1：20,体系结晶温度为20～30℃,搅拌方式采用高速乳化机,搅拌时间为2min,搅拌速度为10000rpm,60℃真空干燥或60℃鼓风干燥13小时。在此条件下制备的纳米级比卡鲁胺颗粒平均长径为500nm,粒度分布窄。在烧杯实验的基础上,利用超重力反应器(包括连续式和内循环式旋转床)进行工艺放大研究,结果发现内循环旋转床制备出的比卡鲁胺粉体颗粒较小,约为600nm,粒度分布较均匀；连续式旋转床制备的粉体颗粒分散性较差,粒度分布不均匀。比卡鲁胺存在两种多晶型以及一种无定形,晶型Ⅰ、Ⅱ较稳定,无定形极不稳定,在室温储存下可转变为晶型Ⅱ。本文主要针对反溶剂重结晶法制备比卡鲁胺纳米颗粒过程中出现的多晶现象进行研究,探索制备单一晶型的比卡鲁胺纳米颗粒的合适条件。通过改变重结晶过程中的各项条件,考察不同结晶条件对形成比卡鲁胺多晶型的影响。改变过程中所采用溶剂,考察采用共溶剂对形成多晶型种类和形貌的影响,通过调节共溶剂中乙醇的含量,进而调节两种溶剂的体积比,对所制备晶体的晶型进行控制；通过改变重结晶温度考察不同温度范围结晶条件下对比卡鲁胺晶型的形成影响。此外,实验中发现,改变不同搅拌方式、干燥方式以及储存过程中的温度和湿度变化等条件,对比卡鲁胺晶型的转变均无明显影响。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• Contents
• 第一章 文献综述
• 1.1 药物纳米化技术
• 1.1.1 纳米技术
• 1.1.2 纳米药物的研究进展
• 1.1.3 纳米药物的作用
• 1.1.4 纳米药物的制备方法
• 1.2 比卡鲁胺简介
• 1.2.1 比卡鲁胺简介
• 1.2.2 药物超细化提高生物利用度
• 1.3 固体药物多晶型的研究
• 1.3.1 固体物质的多晶现象
• 1.3.2 药物多晶型的研究手段
• 1.3.3 多晶型对药物理化性质的影响
• 1.3.4 多晶型对药物药效的影响
• 1.3.5 药物制备过程中引起晶型转变的情况
• 1.4 超重力工程技术
• 1.4.1 超重力工程技术简介
• 1.4.2 超重力旋转填充床反应器的结构及工作原理
• 1.4.3 超重力技术的研究进展
• 1.4.4 超重力技术的应用
• 1.4.4.1 在超细粉体制备方面
• 1.4.4.2 在脱硫与除尘方面
• 1.4.4.3 在油田水与锅炉水脱氧方面
• 1.4.4.4 在生化反应方面
• 1.5 选题的目的、意义及研究的主要内容
• 第二章 反溶剂重结晶法制备比卡鲁胺纳米颗粒的原理和方法
• 2.1 药物结晶理论
• 2.1.1 结晶原理
• 2.1.2 结晶过程
• 2.1.2.1 过饱和度
• 2.1.2.2 成核过程
• 2.1.2.3 晶体的生长过程
• 2.1.3 制药工业结晶方法
• 2.2 原料和仪器设备
• 2.2.1 原料
• 2.2.2 仪器设备
• 2.3 研究方法和过程
• 2.3.1 烧杯中比卡鲁胺纳米颗粒的制备
• 2.3.2 超重力旋转床制备比卡鲁胺纳米颗粒
• 2.3.2.1 连续式无循环旋转床实验
• 2.3.2.2 内循环式旋转床实验
• 2.3.3 比卡鲁胺两种晶型及无定形对照品的制备
• 2.4 实验结果表征
• 2.4.1 扫描电子显微镜（SEM）
• 2.4.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）分析
• 2.4.3 X射线衍射（XRD）分析
• 2.4.4 比表面（BET）分析
• 2.4.5 溶出度测试
• 2.5 本章小结
• 第三章 比卡鲁胺纳米颗粒制备研究结果和讨论
• 3.1 溶剂-反溶剂体系选择
• 3.1.1 单一溶剂体系
• 3.1.2 共溶剂体系
• 3.2 溶剂与反溶剂体积比例的确定
• 3.3 搅拌对颗粒形貌的影响
• 3.3.1 搅拌方式的确定
• 3.3.2 搅拌时间的影响考察
• 3.3.3 搅拌速度对颗粒形貌的影响考察
• 3.4 重结晶温度对颗粒形貌的影响
• 3.5 干燥方式的影响
• 3.6 考察采用生理盐水溶液作为反溶剂对颗粒形貌的影响
• 3.7 比卡鲁胺纳米颗粒形成机理研究
• 3.8 烧杯实验的最优结果
• 3.9 超重力法（RPB）制备比卡鲁胺纳米颗粒及参数最优化研究
• 3.9.1 内循环RPB制备比卡鲁胺微粉
• 3.9.2 连续式RPB制备比卡鲁胺微粉
• 3.10 采用高压均质机制备比卡鲁胺纳米颗粒研究
• 3.11 比卡鲁胺微粉的溶出研究
• 3.12 本章小结
• 第四章 比卡鲁胺的晶型控制研究
• 4.1 比卡鲁胺两种结晶型的研究
• 4.1.1 比卡鲁胺结晶型Ⅰ，Ⅱ的空间结构分析
• 4.1.2 旋转蒸发法和熔融法制备比卡鲁胺两种结晶型的结构确证
• 4.2 比卡鲁胺无定形的制备及表征
• 4.3 比卡鲁胺结晶型和无定形的稳定性研究
• 4.4 反溶剂重结晶过程制备比卡鲁胺纳米颗粒的晶型控制
• 4.4.1 溶剂的选择对晶型的影响
• 4.4.1.1 单一溶剂-水体系对晶型的影响
• 4.4.1.2 共溶剂-水体系对晶型的影响
• 4.4.2 重结晶温度的变化对晶型的影响
• 4.4.3 搅拌方式对晶型的影响
• 4.4.4 干燥方式对晶型的影响
• 4.4.5 样品储存条件对晶型的影响
• 4.6 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 附件