丹参口服脉冲迟释制剂的研究

论文摘要

口服脉冲释药系统（pulsed oral drug delivery system）是根据时辰药理学及时辰药动学原理,定时释放有效剂量药物的新型给药系统。它可以根据某些疾病的生物节律性特点,按时间治疗学的思路,定时定量释药,以提高病人治疗的顺应性。丹参片收载于《中国药典》2005年版一部,具有活血化淤、理气止痛之功效。其疗效确切,不良反应少,是临床治疗冠心病、胸闷、心绞痛的常用中药。本文选用丹参片为模型药物,采用现代化工艺技术制备出丹参口服脉冲迟释制剂。丹参口服脉冲迟释片是在中医药理论指导下,结合疾病的特点、临床需要及现代药剂学剂型的要求,运用现代技术和方法制成的中药脉冲定时释药系统,符合疾病治疗的生物节律性特点。丹参作为单味药,有效成分比较明确,对其制备工艺、质量标准和药效的研究较为深入。本文应用生物药剂学与药物动力学原理设计脉冲定时释药系统,主要进行了丹参提取纯化工艺、在体小肠吸收筛选有效部位和吸收性能考察、脉冲迟释片制备工艺、制剂质量控制、体内释药过程和药动学初步评价的研究工作。该制剂的研究对心脑血管疾病的预防与治疗有着重要意义,并将为心脑血管系统疾病提供一种安全高效、质量稳定可控、与生理节律同步控制释药的中药新剂型。1提取纯化工艺研究在本研究项目之前,课题组已完成了复方丹参脉冲控释片的制备及体内外释药的初步研究工作。研究中发现,中药复方其提取物量较大,制剂质量难以控制等问题,不利于缓释、控释制剂的制备。为了尽可能的去除与本药临床疗效无关的杂质成分,并提高所得提取物中有效成分的含量,使得其有效成分稳定可控,在查阅大量文献后,本文采用碱处理法,在前期课题丹参最优提取纯化工艺基础上进行改进。对丹参提取液采用碱化后加热回流的处理方法,并通过正交试验以多指标进行综合考察,筛选出最佳提取纯化工艺。结果表明,改进后的丹参提取纯化工艺与原工艺相比,丹参干浸膏量有所减少,但所含杂质较少,单位干浸膏内丹参素的含量提高了1倍左右。按改进后的工艺对丹参进行提取纯化,丹参素的转移率可达72.88%左右,表明改进后的工艺稳定可行,得到的提取物更便于制剂。2大鼠在体小肠吸收实验研究药物的胃肠道吸收研究是制剂处方前研究的重要组成部分,它能够指导人们针对药物的吸收机理和吸收部位而选用相应的剂型,或考察药物活性成分在吸收部位的吸收程度与速度。近年来,虽然对于丹参素药理作用方面的研究报道较多,但其在肠道内吸收性能的研究较少。故本文以丹参素作为指标性成分,通过大鼠在体小肠吸收实验,研究不同pH肠回流液、不同药物浓度和不同肠段丹参提取物的吸收情况,考察有效吸收部位。结果表明：不同浓度的丹参素在整个肠段均有吸收,吸收速率无显著性差异,最大吸收率为30%左右,同一浓度下的丹参素在不同肠段的吸收速率有显著性差异,其在十二指肠和空肠段吸收较多,而在结肠和回肠部位吸收相对较少。丹参素在大鼠小肠主要通过被动转运机制吸收：.为一级吸收过程,肠回流液pH值对其在整个肠段内的吸收无明显影响。以上研究结果为后续剂型的选择和制备工艺的确定提供了生物药剂学依据。3脉冲迟释片制备工艺的研究本文所研制的丹参口服脉冲迟释片是由具有延迟释药效果的干包衣层和具有脉冲释药效果的片芯组成。以丹参素的累积释放百分率为考察指标,建立了脉冲迟释片体外释药评价方法。采用湿法制粒压片法制备片芯,并考察了崩解剂、填充剂、润滑剂和润湿剂对片芯的影响。最终确定CMS-Na和善达starch1500作为崩解剂,两种崩解剂用量分别为片芯重量的6%；CMS-Na采用内加法,善达starch1500采用外加法,片芯重150mg。外包衣层采用粉末直接压片法,并分别考察了HPMC粘度及用量、填充剂种类、阻滞剂与包衣层用量等因素对时滞及体外释放度的影响。确定的最优外衣层处方为：HPMC（K100LV,粘度：100mPa·s）用量40%，MCC用量20%,EC用量15%,乳糖用量25%,外包衣层重200mg。根据确定的最优处方,对不同批次脉冲迟释片的释药曲线进行相似性和重现性考察,结果均较好。所制备的迟释片在体外延迟释放时间约为4h,然后迅速脉冲式释药,5h后药物的释放可达90%以上。4脉冲迟释片的质量控制建立了丹参口服脉冲迟释片中指标性成分丹参素的质量分析方法,采用薄层层析法（TLC）对丹参素进行定性鉴别和高效液相色谱法（HPLC）对其进行含量测定。结果表明,以上方法快速、准确、方便,为课题的研究及制剂质量的控制提供了可靠而实用的分析手段。5脉冲迟释片的体内释药过程与药动学初步研究以家兔为实验对象、丹参素为指标性成分,对丹参脉冲迟释片进行了体内药动学研究；并建立了丹参素血药浓度测定方法,进行了方法学考察。家兔口服相同剂量的受试制剂和参比制剂（丹参提取物水溶液）,测定血药浓度,并将血药浓度实测值用DAS2.0药动学软件进行曲线拟合并求算药物动力学参数。结果表明：采用高效液相色谱法测定血浆中丹参素的浓度,简便、灵敏,专属性强。两种制剂在家兔体内的药物动力学过程均符合单室模型特征,二者的达峰浓度Cmax相差不大,而tlag有明显差异,受试制剂的tlag比参比制剂延长3.43h,受试制剂的tmax与tlag之间间隔约1.08h,吸收半衰期t1/2（Ka）和消除半衰期t1/2（Ke）分别为0.865±0.012h和1.295±0.091h。以上结果表明：所制备的脉冲迟释片在家兔体内经一定时间（约3.5h）后迅速释药,且吸收迅速。具有较好的迟释和脉冲释药效果。由血药浓度数据经计算后得出,丹参脉冲迟释片相对于丹参提取物水溶液其生物利用度为（112.3±23.1）%,表明丹参脉冲迟释片具有较好的生物利用度,并初步提示二者具有生物等效性。通过体内外相关性研究亦表明,丹参口服脉冲迟释片中丹参素的体外释放与体内吸收相关性显著。

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Abstract

前言

第一章丹参有效部位的提取纯化工艺研究

1 仪器、药品与试剂

1.1 仪器

1.2 药品与试剂

2 方法与结果

2.1 丹参素的含量测定方法

2.1.1 吸收波长的选择

2.1.2 溶液的制备

2.1.3 色谱条件

2.1.4 线性关系考察

2.1.5 精密度试验

2.1.6 稳定性试验

2.1.7 加样回收率试验

2.1.8 药材中丹参素的含量测定

2.2 丹参水溶性成分提取及分离纯化工艺研究

2.2.1 不同pH水溶液对丹参素含量的影响

2.2.2 酸碱处理提取液后丹参素含量的变化

2.2.3 碱处理工艺的正交试验设计

2.2.4 碱处理工艺条件正交试验方法与结果

2.2.5 正交试验优选的碱处理工艺条件的验证试验

3 讨论与小结

第二章丹参提取物大鼠在体小肠吸收动力学研究

1 仪器、药品、试剂与动物

1.1 仪器

1.2 药品与试剂

1.3 实验动物

2 方法与结果

2.1 大鼠在体肠循环液中丹参素和酚红的浓度测定方法

2.1.1 丹参素及酚红检测波长的选择

2.1.2 溶液的制备

2.1.3 丹参素色谱条件的建立

2.1.4 肠循环液中丹参素的线性关系考察

2.1.5 肠循环液中酚红的线性关系考察

2.1.6 精密度试验

2.1.7 肠循环液中丹参素和酚红的稳定性考察

2.1.8 加样回收率试验

2.2 大鼠在体肠吸收实验法

2.2.1 实验操作方法

2.2.2 数据处理

2.2.3 不同pH值条件对丹参素肠吸收的影响

2.2.4 不同药物浓度对肠吸收的影响

2.2.5 不同小肠部位对丹参素吸收的影响

3 讨论与小结

第三章丹参口服脉冲迟释片的制备工艺研究

1 仪器、药品与试剂

1.1 仪器

1.2 药品与试剂

2 方法与结果

2.1 体外释放度测定方法的建立

2.1.1 测定波长的选择

2.1.2 标准曲线的制备

2.1.3 稳定性试验

2.1.4 体外释放度测定方法

2.1.5 体外释药曲线的评价方法

2.2 片芯的处方筛选及制备工艺

2.2.1 片芯制备工艺的选择

2.2.2 片芯的制备方法

2.2.3 片芯处方筛选的单因素考察

2.2.4 片芯最终处方的确定

2.3 丹参脉冲迟释片的处方筛选及制备工艺

2.3.1 外衣层压制工艺的选择

2.3.2 脉冲迟释片的制备

2.3.3 溶出条件对药物释放的单因素考察

2.3.4 处方因素对药物释放的影响

2.3.5 脉冲迟释片外包衣层最终处方的确定

2.3.6 最终处方工艺的重现性

3. 讨论与小结

第四章丹参口服脉冲迟释片的质量控制

1 仪器、药品与试剂

1.1 仪器

1.2 药品与试剂

2 方法与结果

2.1 性状

2.2 脉冲迟释片中丹参素的定性鉴别

2.3 脉冲迟释片中丹参素含量测定的方法学考察

2.3.1 溶液的制备

2.3.2 色谱条件

2.3.3 系统适应性考察

2.3.4 线性关系考察

2.3.5 精密度试验

2.3.6 重复性试验

2.3.7 稳定性试验

2.3.8 加样回收率性试验

2.3.9 脉冲迟释片中丹参素的含量测定

3 讨论与小结

第五章丹参口服脉冲迟释片体内过程的初步研究

1 仪器、药品、试剂与动物

1.1 仪器

1.2 药品与试剂

1.3 动物

2 方法与结果

2.1 丹参素血药浓度测定方法的建立

2.1.1 色谱条件

2.1.2 标准溶液及内标溶液的制备

2.1.3 血浆样品预处理

2.1.4 色谱系统适用性实验

2.1.5 专属性试验

2.1.6 标准曲线的绘制

2.1.7 精密度试验

2.1.8 定量下限

2.1.9 提取回收率

2.2 丹参口服脉冲迟释片的药动学研究

2.2.1 给药方法

2.2.2 血样采集及处理方法

2.2.3 血药浓度测定结果

2.2.4 药动学参数的拟合及相对生物利用度计算结果

2.2.5 单剂量给药的体内外相关性考察

3 讨论与小结

结语与创新点

文献综述

参考文献

附录

致谢

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