林雪琴１吴竞２
（１．福建中医药大学中医内科学硕士研究生２０１２级福建福州３５０００３）
（２．福建中医药大学附属人民医院福建福州３５０００３）
【中图分类号】Ｒ６９２．５【文献标识码】Ａ【文章编号】１５５０－１８６８（２０１４）１１
【摘要】近年的实验及临床研究表明，慢性肾衰患者的血ＥＴ水平明显高于正常者，证实血ＥＴ的含量可以作为肾衰严重程度的客观指标，并且证实降低慢肾衰患者的血ＥＴ水平可以延缓慢肾衰的进展，文章拟对慢性肾衰竭和内皮素的中西医研究进展进行简单的阐述。
【关键词】慢性肾功能衰竭内皮素
慢性肾功能衰竭（ｃｈｒｏｎｉｃｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅＣＲＦ）是指发生在各种慢性肾脏疾病后期的一种临床综合征，是临床常见病、多发病，病情危重，严重危害患者的健康甚至生命［１］。因此，在其进展至终末期肾衰尿毒症之前，采取积极有效的防治措施延缓肾衰竭的进展具有重要的意义。ＣＲＦ患者体内血管活性物质代谢紊乱及由此引发血流动力异常，是促进病情慢性进行性发展的重要环节之一。近年来不少学者研究内皮素（ＥＴ）与慢性肾衰竭之间的关系，大量研究表明，ＣＲＦ患者血浆的ＥＴ水平明显高于正常人，大量动物试验及临床研究证实内皮素受体拮抗剂有助于改善肾功能，为肾脏病的治疗开辟了新的路径。本文就内皮素及其拮抗剂及中医方面对于ＥＴ在慢性肾衰方面的研究进展做一个简单的综述。
１、ＥＴ与肾脏
内皮素是目前已知的作用最强的及持续时间最久的血管收缩剂，其在全身的血液、局部的血流分布的调控方面有不可替代的作用。目前已知的有ＥＴ－１、ＥＴ－２、ＥＴ－３和ＥＴ－４四种异构体。生物学效应最强的是ＥＴ－１。ＥＴ－１主要是由血管内皮细胞合成，但研究证实也可由其他不同类型的细胞分泌，如肾小球上皮细胞、系膜细胞、肾小管、集合管细胞等［２］并且肾脏对ＥＴ的反应尤为敏感。肾脏不仅是ＥＴ合成与代谢的主要场所，又是ＥＴ发挥生物学效应的重要靶器官。肾脏中多种不同的细胞都有产生ＥＴ的能力，而ＥＴ－１通过调节肾脏血流、肾小球血流动力学、水电解质及酸碱平衡［３］来发挥其功能。（１）ＥＴ－１可使肾入球小动脉、出球小动脉收缩，引起肾血流量减少同时肾血流阻力的增加，从而导致肾小球滤过率（ＧＦＲ）下降、钠的重吸收增加、尿钠的排泄及尿量减少［４］。（２）ＥＴ－１可提高肾小管酸化的功能，从而提高Ｈ＋－ＡＴＰ酶的活性［５］。（３）ＥＴ可刺激单核细胞产生前炎症因子，在炎症反应中起到重要的作用［６］；ＥＴ能促进肾间质成纤维细胞增生和上调Ｉ型胶原、转化生长因子、金属蛋白组织抑制物－１基因表达和血管的纤维化。２、ＥＴ与ＣＲＦ的西医研究
２．１ＣＲＦ时ＥＴ的水平及意义
流行病学调查显示ＥＴ－Ｉ的水平与肾功能障碍有关系，慢性肾衰竭病人ＥＴ的合成明显增高。ＣＲＦ时ＥＴ升高改变肾脏血流动力学状况，使基质细胞增殖加速，系膜细胞收缩，肾血流量及肾小球滤过面积减少，肾间质及血管纤维化［７］，肾小球硬化使肾功能恶化加速。许多临床研究表明，慢性肾衰患者血浆ＥＴ－１水平明显增高，均高于正常水平，并且随着肾功能的减退而进行性升高，与Ｓｃｒ、ＢＵＮ、平均动脉压等指标呈显著正性相关，并可作为反应慢性肾衰病情严重性的一个指标。郑京等［８］研究发现ＣＲＦ患者血、尿中ＥＴ含量均升高，并且随着病理分级的增高，血、尿ＥＴ有增高的趋势，表明ＣＲＦ时肾脏ＥＴ合成和分泌均增多，同时还发现尿ＥＴ更能反应中医证型的变化及肾脏病理损害程度，反应肾小管损伤程度。
据所阅文献记载，ＣＲＦ患者血ＥＴ含量升高可能有如下几种原因：①炎症与各种细胞因子、生物活性物质、缺血、缺氧、高血压症、高血糖等导致ＥＴ释放。②ＣＲＦ患者水钠潴留．刺激ＥＴ分泌。③肾脏参与ＥＴ的灭活与排泄，肾脏功能减退，ＥＴ的灭活与清除能力降低，因此血浆ＥＴ水平升高，而升高的ＥＴ又进一球上皮细胞、系膜细胞、肾小管、集合管细胞等［２］并且肾脏对ＥＴ的反应尤为敏感。肾脏不仅是ＥＴ合成与代谢的主要场所，又是ＥＴ发挥生物学效应的重要靶器官。肾脏中多种不同的细胞都有产生ＥＴ的能力，而ＥＴ－１通过调节肾脏血流、肾小球血流动力学、水电解质及酸碱平衡［３］来发挥其功能。（１）ＥＴ－１可使肾入球小动脉、出球小动脉收缩，引起肾血流量减少同时肾血流阻力的增加，从而导致肾小球滤过率（ＧＦＲ）下降、钠的重吸收增加、尿钠的排泄及尿量减少［４］。（２）ＥＴ－１可提高肾小管酸化的功能，从而提高Ｈ＋－ＡＴＰ酶的活性［５］。（３）ＥＴ可刺激单核细胞产生前炎症因子，在炎症反应中起到重要的作用［６］；ＥＴ能促进肾间质成纤维细胞增生和上调Ｉ型胶原、转化生长因子、金属蛋白组织抑制物－１基因表达和血管的纤维化。
２、ＥＴ与ＣＲＦ的西医研究
２．１ＣＲＦ时ＥＴ的水平及意义
流行病学调查显示ＥＴ－Ｉ的水平与肾功能障碍有关系，慢性肾衰竭病人ＥＴ的合成明显增高。ＣＲＦ时ＥＴ升高改变肾脏血流动力学状况，使基质细胞增殖加速，系膜细胞收缩，肾血流量及肾小球滤过面积减少，肾间质及血管纤维化［７］，肾小球硬化使肾功能恶化加速。许多临床研究表明，慢性肾衰患者血浆ＥＴ－１水平明显增高，均高于正常水平，并且随着肾功能的减退而进行性升高，与Ｓｃｒ、ＢＵＮ、平均动脉压等指标呈显著正性相关，并可作为反应慢性肾衰病情严重性的一个指标。郑京等［８］研究发现ＣＲＦ患者血、尿中ＥＴ含量均升高，并且随着病理分级的增高，血、尿ＥＴ有增高的趋势，表明ＣＲＦ时肾脏ＥＴ合成和分泌均增多，同时还发现尿ＥＴ更能反应中医证型的变化及肾脏病理损害程度，反应肾小管损伤程度。据所阅文献记载，ＣＲＦ患者血ＥＴ含量升高可能有如下几种原因：①炎症与各种细胞因子、生物活性物质、缺血、缺氧、高血压症、高血糖等导致ＥＴ释放。②ＣＲＦ患者水钠潴留．刺激ＥＴ分泌。③肾脏参与ＥＴ的灭活与排泄，肾脏功能减退，ＥＴ的灭活与清除能力降低，因此血浆ＥＴ水平升高，而升高的ＥＴ又进一步影响肾脏的血流动力学，加速肾功能恶化，形成恶性循环。因此，减少慢性肾衰竭患者体内ＥＴ的合成及分泌或促进它的排泄，对于减缓肾功能的进展具有重要的意义。
２．２抗ＥＴ的西医治疗
对于抗ＥＴ的治疗，目前主要有血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂、前列腺素Ｅ１、钙离子拮抗剂、ＨＭＧ－－ＣＯＡ还原酶抑制剂等间接降低血ＥＴ水平，纠正肾功能不全。目前国内外所研发的ＥＴ拮抗剂主要还是在动物实验、临床前期研究及少量小规模的临床病例。目前获准上市的内皮受受体拮抗剂波生坦（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、西他生坦（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）、安立生坦（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）等主要用于肺动脉高压的治疗；国内尚有中药制剂阿魏酸钠被证实其可以改善肾功能。如（１）王宏天等［９］研究表明阿魏酸钠有助于减少尿蛋白，更好的改善肾小球滤过率，增强肌酐、尿素氮的清除，保护肾功能；同时证明阿魏酸钠联合奥美沙坦能改善肾小管、肾间质血流量，改善肾小管功能。（２）ＥＴ受体拮抗剂目前主要还用于临床研究，按受体类型可分为选择性及非选择性ＥＴ受体拮抗剂，其中选择性ＥＴ受体又分为选择性ＥＴＡ－Ｒ拮抗剂和选择性ＥＴＢ－Ｒ拮抗剂。在有关研究中发现，选择性ＥＴＡ－Ｒ拮抗剂要比非选择性ＥＴ受体的拮抗剂在治疗ＣＫＤ中显示出较好疗效，推测该结果的出现可能是源于它未干扰ＥＴＢ－Ｒ所介导的利尿、抗高血压及对ＥＴ的清除等作用［１０］。非选择性的ＥＴ受体拮抗剂的代表药为波生坦，近年来不少临床实践及科学研究结果都证实它具有保护肾脏的作用。按化学结构分又分为肽类及非肽类，其中肽类拮抗剂因其临床疗效不佳，基本没有临床应用价值。非肽类的主要有阿魏酸钠及阿魏酸哌嗪等，近年来大量研究证实二者均能较好的延缓ＣＲＦ的进展，起到保护肾脏的作用。（３）前列腺素Ｅ１能降低肾动脉的血流阻力指数，增加肾动脉的血流灌注，改善肾脏的血流情况，使得ＣＲＦ者的血浆ＥＴ水平降低，从而保护残余肾功能，延缓肾功能的进一步恶化［１１］。
３．ＥＴ与ＣＲＦ的中医研究
３．１ＣＲＦ时ＥＴ意义的中医研究
祖国传统医学中并没有“慢性肾衰’’这一病名，但根据慢性肾衰患者时感乏力，蛋白尿，水肿等发病特点和临床表现，可将本病归属为中医学的虚劳、尿浊、水肿等疾病范畴。本病的根本病机在于“本虚标实＂，本虚多以脾肾两虚为主，并累及心、肝、肺诸脏。脾为后天之本，主升清降浊，脾脏虚衰，则失于升清，气血生化乏源，肢体失养，则疲乏无力；肾为先天之本，藏精，肾虚则封藏功能受损，加之脾虚失于升清，体内水谷精微物质下泄，而发为蛋白尿。脾虚日久则后天之本充养不充；肾虚日久则先天之本温养失职，使二者常相互影响，所以，脾肾两虚既是慢性肾衰发病的根本机理，又贯穿本病发展变化的始终。脾肾亏虚为慢性肾衰的根本病机，但本病常可表现为水湿，湿热，瘀血，痰凝等常见的标实之症。不少研究表明不同证型的慢性肾衰患者的血浆ＥＴ水平均高于正常人，如郑京等［８］研究发现肾脏病中医各证型患者血浆ＥＴ含量均明显高于正常，并且其含量为气阴两虚＜肺肾气虚＜脾肾阳虚＜阴阳两虚。吕勇等［１２］研究观察显示ＣＲＦ患者的血清ＥＴ水平高于正常对照组，并且血瘀症候积分与血清ＥＴ含量成反比，与血清ＮＯ水平成正比；程皖等［１３］研究发现慢性肾衰急剧加重湿热证患者的ＥＴ水平明显高于正常组，并且其水平与血肌酐的水平呈明显正相关；袁忠等［１４］研究显示各证型ＣＲＦ患者的血浆ＥＴ含量均高于正常人，并且依次是脾肾气虚组＜气阴两虚组＜肝肾阴虚组＜脾肾阳虚组＜阴阳两虚组，并证实ＣＲＦ患者血浆ＥＴ含量的变化可作为判断肾衰严重程度的客观指标。
３．２减少ＣＲＦ时ＥＴ含量的中医治疗
中医对于ＥＴ的研究也有很多，包括实验研究、辨证分型及临床研究等。徐曼等［１５］研究发现丹参的水提物丹参多酚酸盐在改善ＣＲＦ大鼠的肾功能方面与其减少ＣＲＦ大鼠ＥＴ的释放密切相关。马建伟等［１６］研究表明滋肾活血解毒方（主要由山柴萸、生地、山药、黄芪、蝉蜕、川芎、蒲公英、牡丹皮、泽泻、茯苓、当归、莪术、红花、萆等组成）能下凋ＣＲＦ大鼠残肾组织中ＥＴ－１ｍＲＮＡ的表达，这种作用可能是其改善ＣＲＦ大鼠肾功能的机制之一。王小娟等［１７］用肾衰颗粒（熟地、云苓、黄芪、大黄、三七、佛手等组成）治疗３０例慢性肾衰竭患者后，其ＢＵＮ、Ｃｒ、ＥＴ下降明显，Ｃｃｒ、ＮＯ升高明显，证明了肾衰颗粒能延缓肾功能衰竭的进展可能与其降低血ＥＴ、升高ＮＯ水平有关。任东升等［１８］研究发现注射用川芎素（主要成分是阿魏酸钠）可降低ＣＲＦ患者的血浆ＥＴ水平，从而改善肾功能。另外一些中药研究发现ＥＴ与蛇毒的某些结构有相似之处，一些抗蛇毒的药物也具有一定的抗ＥＴ作用，其均有共同的结构一苯烯基，而川芎素也有类似结构，因而他们推测其具有拮抗ＥＴ作用。苗绪红等［１９］研究发现大丁草对腺嘌呤所致慢性肾功能大鼠肾脏有保护作用，并认为其机制可能是通过抑制转化生长因子和ＥＴ－１的表达来缓解肾脏损伤，从而使肾功能恢复。综上，中医药对降低ＣＲＦ患者的血ＥＴ水平有确切疗效。
４．结语
肾脏既是ＥＴ的靶器官，又是ＥＴ的合成与代谢的主要场所，在ＣＲＦ的发展进程中血浆ＥＴ水平的高低对评估肾功能具有重要的临床意义。大量的动物试验研究及一些病例报道，ＥＴ受体拮抗剂可抑制ＥＴ－１的缩血管等作用，从而延缓肾脏损害的发展进程。有为数不多的病例报道ＥＴＡ－Ｒ拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂联合应用能更好的保护肾功能，但究竟应如何选择或选择何种ＥＴ受体拮抗剂至今依然是争论的焦点。随着对内皮素与肾脏病关系的研究的不断深入，预计专一的ＥＴ受体拮抗剂将为慢性肾衰竭的治疗开辟一条新的道路。中医药在治疗ＣＲＦ方面疗效确切又不乏民族特色，但其询证医学研究较少，具体作用机制不十分明确，继续开展ＥＴ与ＣＲＦ关系的中医研究，对于进一步揭示中医药治疗ＣＲＦ，改善ＣＲＦ患者肾功能，延缓肾损害进展的机制具有重要意义。
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