新型2,4,5-三取代的嘧啶类Aurora激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性研究

论文摘要

Aurora激酶是一类新型的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶,参与调节细胞的有丝分裂过程,并对纺锤体检测点进行有效地精确监测,中止错误的细胞周期进程并完成修复过程,是目前研究和开发抗肿瘤药物的重要靶标之一。本论文以Aurora激酶为靶点,以VX-680为先导化合物,利用合理药物设计,通过两步反应简捷高效地合成了16个2,4,5-三取代嘧啶类目标化合物,并对其体外细胞毒性及对肿瘤细胞循环周期的影响等进行了研究。结果显示这些化合物大部分比VX-680具有更强的细胞毒性,其中化合物2-[N-（1-甲基哌啶-4-基）苯甲酰胺-4-基]氨基-4-环戊胺基-5-硝基嘧啶（52）最强,其对HCT8、A549、HeLa和HepG2的IC50值约为3至10 μM。同时该化合物对HCT8细胞循环阻断在G1期。由此可见,这类化合物具有潜在的开发价值,我们将进一步对其进行抗肿瘤活性及其机制的深入研究。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 Aurora激酶及其抑制剂的研究进展
• 1.1 Aurora激酶的概述
• 1.2 Aurora激酶的生物学
• 1.2.1 Aurora-A激酶和有丝分裂控制
• 1.2.2 Aurora-B激酶和有丝分裂控制
• 1.2.3 Aurora-C激酶和有丝分裂控制
• 1.3 Aurora激酶的结构特征
• 1.4 Aurora激酶抑制剂的研究概况
• 1.4.1 Aurora-A激酶的选择性抑制剂
• 1.4.2 Aurora-B激酶的选择性抑制剂
• 1.4.3 Aurora激酶的泛抑制剂
• 1.4.4 Aurora激酶抑制剂的常见结构骨架与选择性
• 第二章 化合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究
• 2.1 引言
• 2.2 化学合成部分
• 2.2.1 仪器、试剂与材料
• 2.2.2 取代侧链的合成
• 2.2.3 2-氯-4-胺取代-5-卤代嘧啶（43～48）的合成
• 2.2.4 目标化合物49～62的合成
• 2.2.5 目标化合物63和64的合成
• 2.3 目标化合物的抗肿瘤活性研究
• 2.3.1 实验材料
• 2.3.2 抗增殖活性实验
• 2.3.2.1 实验原理
• 2.3.2.2 实验方法
• 2.3.2.3 实验结果及讨论
• 2.3.3 细胞形态学的观察
• 2.3.3.1 实验原理
• 2.3.3.2 实验方法
• 2.3.3.3 实验结果及讨论
• 2.3.4 细胞周期分析
• 2.3.4.1 实验原理
• 2.3.4.2 实验方法
• 2.3.4.3 实验结果及讨论
• 2.4 结论
• 参考文献
• 在学期间的研究成果
• 致谢
• 附录