论文摘要
一、研究背景与目的原发性肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤之一，与世界其他国家相比，我国HCC死亡率居各国之首，目前肝癌治疗的主要手段有手术、化疗、放疗及免疫治疗等，虽然治疗技术上有了很大的提高，但5年生存率没有明显改善。目前针对于不同靶点的分子靶向治疗正逐渐应用于临床。Survivin是近年来发现的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protetins，IAP）家族的一个新成员，它主要在发育中的胚胎组织以及人类常见的恶性肿瘤组织中表达，终末分化的成熟组织中未见表达。研究发现，Survivin对细胞凋亡和细胞分裂周期有双重调控作用：Survivin直接作用于Caspase，主要抑制凋亡终末效应器Caspase-3和Caspase-7的活性或干扰Caspase-9的活性，阻断各种刺激诱导的下游细胞凋亡的共同通路；Survivin特异性地在细胞周期G2／M期表达，通过与细胞有丝分裂纺垂体的微管结合，参与对细胞基因的转录调控；由于Survivin选择性的组织分布特征以及抑制细胞凋亡特殊的作用机理，可能成为肿瘤诊断的标记物以及肿瘤基因治疗的新靶点。细胞周期素D1（CyclinD1）是一种重要的细胞增殖因子，是近几年才被确定的原癌基因，它通过促进G1／S期的转变而促进细胞周期。多种研究表明CyclinD1基因扩增和（或）过表达与原发性肝细胞癌发生、发展及预后有关。本研究通过免疫组织化学S-P法检测50例原发性肝癌组织、20例正常肝组织中Survivin和CyclinD1蛋白表达情况，探讨Survivi、CyclinD1在原发性肝细胞癌发病机制中的作用以及两种蛋白之间的相关性，为肝细胞癌的基因治疗提供新的治疗思路。二、材料和方法1、材料：收集济南军区总医院肝胆外科2001年至2003年行手术切除并经病理证实的原发性肝细胞癌石蜡标本50例，另取正常肝组织组织20例作为对照。2、实验方法：所有标本均经10％福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片，采用兔抗人Survivin多克隆抗体、兔抗人CyclinD1多克隆抗体免疫组织化学标记、以DAB显色系统来显示石蜡切片中Survivin、CyclinD1蛋白的表达。运用统计学方法分析各组数据，结合临床病理资料，探讨两种蛋白在50例HCC组织和20例正常肝组织中的表达情况及与肝癌临床病理特征的关系，并进行预后随访。三、结果1、Survivin蛋白在肝癌中的阳性表达率为66.0％（33／50），显著高于正常肝组织组（均为阴性表达）（P＜0.001），阳性表达与肝癌的肝内转移和肝癌的多发性有关（P=0.019，P=0.030）。2、CyclinD1蛋白在肝癌中的阳性率为44.0％（22／50），显著高于正常肝组织组（均为阴性表达）（P＜0.001），阳性表达与肝癌的肝内转移和肝癌的分化程度有关（P=0.035，P=0.036）。3、Survivin的阳性表达与CyclinD1的阳性表达呈正相关（r=0.466，P＜0.001）。Survivin和CyclinD1的过表达均与患者术后＜3年生存期相关（P=0.018，P=0.013）。四、结论Survivin与CyclinD1在肝细胞癌的发生及发展过程中起着不同程度的作用；Survivin与CyclinD1可作为有效的预后指标；联合检测Survivin与CyclinD1对判定原发性肝细胞癌预后可提供一定的依据。