螺内酯中杂质的研究与控制

论文摘要

螺内酯是留钾型利尿药，为了提高产品质量，使其顺利进入欧美等高端市场，对公司生产的螺内酯杂质概况进行了分析研究工作，并进行了生产工艺的优化。首先，确定有关杂质检测方法，并对检测方法的准确度、精密度、专属性、检出限、定量限、线性及范围、耐用性等进行验证。对连续10批的螺内酯产品进行有机杂质检测统计，确定了螺内酯产品中有4种杂质，其中含量大于0.10%的杂质有3个。根据ICH Q3A杂质研究指南要求以及国外客户对杂质结构和杂质标准品的要求，对三种杂质进行了结构的鉴定。通过分离手段从产品中富集纯化得到了杂质，通过进行MS以及NMR等波谱检测分析发现：杂质A为7α-（乙酰硫基）-17α,21-羟基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯；杂质B为7α-（乙酰硫基）-17α-乙氧基甲基-17β-羟基-3酮雄甾；杂质C为7α-（乙酰硫基）-17α-羟基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-内酯。由结构进而分析了杂质产生机理，发现三个杂质均是中间合成反应的副产物，杂质A是在脱酯反应中产生的副产物再经缩合反应后生成的；杂质B是在内酯反应中产生的副产物带入坎利酮中再经缩合反应后生成的；杂质C则是脱氢反应中产生的副产物再经内酯、脱酯及缩合反应后生成。接下来在工艺优化试验中对杂质A、C的控制进行正交试验筛选，对杂质B的工艺进行改进不但使各中间体的质量有了明显的提升，而且杂质A、B、C含量分别降低了0.18%、0.10%和0.08%，使螺内酯杂质在生产流程中得到定量控制，最终达到降低螺内酯产品中杂质含量的目的。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 概论
• 1.1 前言
• 1.2 原料药中有机杂质研究与控制的进展
• 1.3 原料药中有机杂质的分析方法进展
• 1.3.1 薄层色谱法
• 1.3.2 气相色谱法
• 1.3.3 高效液相色谱法
• 1.3.4 超高效液相色谱法
• 1.4 原料药中有机杂质研究的方法
• 1.4.1 杂质谱的分析
• 1.4.2 杂质谱中的杂质结构鉴定分析
• 1.4.3 杂质限度的确定
• 1.4.4 杂质在生产过程的控制
• 1.5 对杂质控制的试验方法
• 1.6 结语
• 第二章 螺内酯杂质分析方法的研究
• 2.1 螺内酯有机杂质的分析方法
• 2.2 螺内酯杂质分析方法的验证
• 2.2.1 系统适用性要求
• 2.2.2 检出限、定量限验证
• 2.2.3 线性验证
• 2.2.4 准确度验证
• 2.2.5 重复性和中间精密度验证
• 2.2.6 专属性验证
• 2.2.7 耐用性验证
• 2.3 方法验证实验数据
• 2.3.1 检出限与定量限验证数据
• 2.3.2 线性验证数据
• 2.3.3 准确度验证数据
• 2.3.4 重复性验证数据
• 2.3.5 中间精密度验证数据
• 2.3.6 专属性验证数据
• 2.3.7 耐用性验证数据
• 2.4 验证结论
• 第三章 螺内酯杂质的结构研究
• 3.1 杂质概况
• 3.1.1 检测仪器与试药
• 3.1.2 连续十批螺内酯的杂质考察
• 3.2 螺内酯中杂质 A 的结构确认
• 3.2.1 杂质 A 的提纯
• 3.2.2 杂质 A 的波谱分析与结构确认
• 3.2.3 杂质 A 的产生机理
• 3.3 螺内酯中杂质 B 的结构确认
• 3.3.1 杂质 B 的提纯
• 3.3.2 杂质 B 的波谱分析与结构确认
• 3.3.3 杂质 B 的产生机理
• 3.4 螺内酯中杂质 C 的结构确认
• 3.4.1 杂质 C 的提纯
• 3.4.2 杂质 C 的波谱分析与结构确认
• 3.4.3 杂质 C 的产生机理
• 3.5 结论
• 第四章 螺内酯中杂质的控制
• 4.1 现行质量标准
• 4.2 实验仪器和药品
• 4.3 杂质的控制研究
• 4.3.1 杂质 A 的控制
• 4.3.2 杂质 B 的控制
• 4.3.3 杂质 C 的控制
• 4.4 结论
• 第五章 杂质控制的效果评价
• 5.1 工艺优化前后的产品质量对比
• 5.2 工艺优化后螺内酯的稳定性研究
• 第六章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢