论文摘要
背景与目的:大肠癌、胃癌及食管癌是常见的消化道肿瘤。目前临床常用的放、化疗等方法虽然对肿瘤的治疗有一定效果,但其针对性较差,在杀伤癌细胞的同时对人体正常细胞亦有杀伤作用,对机体造成很大的副作用。近年来,随着分子生物技术的发展,以肿瘤特异性基因为靶点的分子靶向治疗成为肿瘤治疗的新突破,其具有针对性强、副作用小等优点,但也有敏感人群范围窄的局限性。即使是组织形态学表现相同的肿瘤,在不同个体中,对分子靶向药物的敏感性仍有很大差异,而临床证实,对于不同的肿瘤,同一种分子靶向药物,则可能取得相同的效果,提示肿瘤的发生机制是复杂多样的。所以,从肿瘤的发病机制角度研究如何选取更适合的靶向治疗药物具有重要意义。肿瘤的发生是一个多基因参与的过程。表皮生长因子受体（epidermal growth factor EGFR）、细胞内信号传导蛋白类原癌基因ras,在多种肿瘤中均起作用的抑癌基因p53,与细胞增殖相关的Ki-67均在肿瘤的发生发展中起重要作用。虽然这些肿瘤相关基因在各种消化道肿瘤中的作用已受到广泛关注,但多是对这些基因及其表达产物在单一肿瘤中的作用的研究,而纵向研究上述各基因的蛋白表达在大肠癌、胃癌及食管癌中差异性的报道甚少。本实验采用免疫组化方法,检测了大肠癌、胃癌、食管癌组织中EGFR、K-ras、P53、Ki-67蛋白的表达情况,结合病理学特征,分析上述四种蛋白在大肠癌、胃癌、食管癌发生发展中的作用。并纵向比较消化道不同部位肿瘤中EGFR、K-ras、P53、Ki-67蛋白表达是否具有差异性,以及从蛋白水平比较大肠癌、胃癌、食管癌发病机制的异同,为其分子靶向治疗药物的选择提供一定的理论依据。方法:收集手术切除并经病理证实的大肠癌标本110例、胃癌标本73例、食管癌标本21例,所有标本获得完整的临床资料,取得前患者均未接受化学药物或放射线治疗。应用免疫组织化学方法检测EGFR、K-ras、P53及Ki-67蛋白在大肠癌、胃癌、食管癌组织中的表达情况。分析其表达与各临床参数之间的关系,所得结果应用SPSS11.5软件进行统计学分析。结果:1.EGFR蛋白在大肠癌组、胃癌组、食管癌组的阳性表达率分别为46.4%（51/110）、65.8%（48/73）、61.9%（13/21）,其中胃癌组明显高于大肠癌组,两组间有显著性差异（P<0.05）;K-ras蛋白在大肠癌组、胃癌组、食管癌组的阳性表达率分别为35.5%（47/110）、68.5%（50/73）,71.4%（15/21）,其中食管癌组、胃癌组明显高于大肠癌组,有显著性差异（P<0.05）;P53蛋白在大肠癌组、胃癌组、食管癌组的阳性表达率分别为65.5%（72/110）、71.2%（52/73）、61.9%（13/21）,三者间均无显著性差异（P>0.05）;Ki-67蛋白在大肠癌组、胃癌组、食管癌组的阳性表达率分别为62.7%（69/110）、80.8%（59/73）、57.1%（12/21）,其中胃癌组明显高于大肠癌组和食管癌组,有显著性差异（P<0.05）。2.大肠癌的P53蛋白阳性表达在浸润深度未达浆膜组明显低于已达浆膜组,有显著性差异（P<0.05）;Ki-67蛋白阳性表达在浸润深度未达浆膜组明显低于已达浆膜组,有显著性差异（P<0.05）。胃癌的EGFR蛋白阳性表达在高中分化癌组明显低于低分化癌组,有显著性差异（P<0.05）;K-ras蛋白阳性表达在浸润深度未达浆膜组明显低于已达浆膜组,有显著性差异（P<0.05）,在无淋巴结转移组明显低于有淋巴结转移组,有显著性差异（P<0.05）;P53蛋白阳性表达在高中分化癌组明显低于低分化癌组,有显著性差异（P<0.05）。食管癌的EGFR、K-ras、P53及Ki-67蛋白表达,与性别、年龄、部位、分化程度、浸润深度及有无淋巴结转移均无显著性差异（P>0.05）。3.大肠癌中P53及Ki-67蛋白表达呈正相关（r=0.86,P<0.05）。4.将EGFR、K-ras、P53及Ki-67蛋白在大肠癌、胃癌及食管癌中的表达情况,按照其表达的阴阳性可分为16组,即16种表达谱系。观察到同一表达谱系,在大肠癌、胃癌、食管癌中均有出现,而在一种肿瘤中也会出现不同的蛋白表达谱系。结论:1.EGFR、K-ras、P53及Ki-67在大肠癌、胃癌、食管癌中均有不同程度的表达。2.EGFR及Ki-67蛋白在胃癌中表达最高,提示可能与胃癌的发病更为密切;K-ras蛋白在食管癌中表达最高,提示可能与食管癌的发病更为密切;P53蛋白在大肠癌、胃癌、食管癌中的表达无明显差异,提示在大肠癌、胃癌、食管癌的发病中可能起同等重要的作用。3.在胃癌中EGFR、P53蛋白表达与肿瘤的分化程度呈负相关,K-ras蛋白表达与肿瘤浸润深度及淋巴结转移呈正相关;在大肠癌中P53及Ki-67蛋白表达与肿瘤的浸润深度呈正相关。4.大肠癌组织中P53与Ki-67的蛋白表达呈正相关,提示异常增殖的肿瘤细胞中可能有p53的突变,二者可能对大肠粘膜细胞的癌变有相互促进的作用。5.EGFR、K-ras、P53及Ki-67在此三种肿瘤中的表达谱系多样,提示部分不同部位的肿瘤其发病机制可能是相同的,部分同一部位的肿瘤其发病机制可能是不同的。