论文摘要
目的探讨氯沙坦（Losartan）对肝硬化门静脉高压症（Portal hypertension ,PHT）大鼠肝静脉压力梯度（HVPG）的影响及其作用机制。方法采用复合因素法制作大鼠肝硬化PHT模型,模型形成后将存活大鼠随机分为模型对照组和三种剂量治疗组,另设正常对照组。治疗组分别给予不同剂量氯沙坦（10 mg.kg-1.d-1、5 mg.kg-1.d-1、2.5mg.kg-1.d-1）。治疗21天结束后,导管法测量各组大鼠的肝静脉楔入压（WHVP）、游离肝静脉压（FHVP）,二者相减得到HVPG,并测量平均动脉压（MAP）和心率（HR）。门静脉血离心取血清,-20℃贮存,检测生化指标。取肝右叶组织,一部分经10%甲醛溶液固定,进行HE和VG染色;另一部分制作肝组织匀浆,检测一氧化氮（NO）和内皮素（ET）。此外,利用免疫组化的方法分析内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、诱导性一氧化氮合酶（iNOS）在各组肝脏组织的表达。结果①与正常对照组比较,模型对照组WHVP、HVPG显著升高（P<0.05）,FHVP、MAP和HR无明显变化;血清肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）显著升高,白蛋白（ALB）下降（P<0.05）;肝纤维化指标透明质酸（HA）和Ⅲ型前胶原肽（PCⅢ）明显升高（P<0.05）。肝组织胶原面积显著增加;肝组织eNOS的表达减少,而iNOS的表达显著增加,同时肝窦容积显著减少;肝匀浆NO水平无明显变化但ET水平升高（P<0.05）。②治疗21天结束后,与模型对照组比较,各治疗组HVPG均有显著下降（P<0.05）,以WHVP下降为著,但仍高于正常对照组,三组之间比较差别无统计学意义。而高剂量组导致了MAP的显著下降[从（94.44±11.23） mmHg到（70.81±12.57） mmHg]。③与模型对照组比较,各治疗组氯沙坦均可以减少肝脏胶原面积,降低HA和ALT水平。④与模型对照组比较,各治疗组eNOS的表达显著升高（P<0.05）, iNOS的表达下降,肝内NO含量增加而ET水平降低（P<0.05）,肝窦容积增加,各治疗组之间比较差别无统计学意义。结论肝硬化时,肝窦容积减少,肝窦内皮细胞eNOS表达减少,肝组织iNOS表达增加,肝内NO/ET分泌失调,是肝内阻力增加和门静脉高压力升高的原因之一。氯沙坦通过调节eNOS和iNOS在肝组织的表达,使肝内NO生成增加,ET水平下降,一定程度上增加肝窦容积,恢复肝脏微循环的血流动力学,还可以通过减轻肝脏纤维化程度发挥降低肝内阻力从而降低HVPG的作用。高剂量氯沙坦在有效降低HVPG的同时,造成了平均动脉压的下降。中、低剂量具有与高剂量类似的治疗效果,且对全身血流动力学影响小。
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