“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”转运模型的生物相容性与药代动力学研究

论文摘要

1“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”给药系统的急毒性研究了解“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”（DET-MLDH-FU，DMF）给药模型、“右旋糖酐-磁性LDH”（DM）及磁性载体MLDH的急性毒性水平。采用灌胃和腹腔注射法给药，观察3d内小鼠的活动及死亡情况，用简单机率单位法计算DMF、DM及MLDH对小鼠的半数致死量。灌胃给药组均未出现明显的急性毒性反应；腹腔注射组DMF、DM、MLDH的LD50分别为2542.8、3279.5和1951.0mg·kg-1。“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”给药系统的毒性较低，生物相容性好；右旋糖酐修饰能显著降低磁性载体MLDH的急毒性水平。2“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”运载5-FU与蛋白结合率研究测定“右旋糖酐-磁性LDH-FU”（DET-MLDH-FU，DMF）运载方式下氟尿嘧啶（5-FU）对牛血清白蛋白结合率及有关参数的变化。采用HPLC内标法测定5-FU的平衡浓度，通过袋内平衡透析法测试DMF组与原药组的药物蛋白结合率。5-FU在原药形式和DMF转运方式下的蛋白结合率分别在21.87.03%和15.33.60%范围，蛋白结合参数KP分别为58.97L mmol-1和47.33L·m mol-1，结合位点数n分别为0.057和0.043，蛋白的表观结合常数βp分别为0.91μmol·g-1和0.80μmol·g-1，蛋白结合物的解离常数Kdp分别为18.32μmol·L-1和32.31μmol·L-1。在“右旋糖苷-磁性LDH-FU”（DMF）运载方式下，氟尿嘧啶的蛋白结合率显著降低、结合平衡常数减小而蛋白结合物的解离常数增大，因此更利于提高游离态药物的浓度。3“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度与体内外相关性研究以“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”（DET-MLDH-FU，DMF）为模型药物，比较5-FU的相对生物利用度，并对其体内外释放的相关性进行研究。收集DMF体外6小时溶出数据，以家免为实验动物，得到腹腔注射给药剂量660mg kg-1条件下DMF和FU组的药-时曲线，用DAS2.0药动学软件作拟合分析。应用水平B体内外相关模型，对药物的体外平均溶出时间（MDT）与体内平均滞留时间（MRT）作比较。DMF转运模型和5-FU原药均符合双室模型，药代动力学参数tmax分别为（2.580±0.030）和（0.225±0.030）h；Cmax分别为（6.301±0.666）和（24.58±1.297）mg L-1；AUC（0-t）分别为（19.75±1.365）和（57.82±6.976）mg L-1·h。与5-FU原药相比，DMF的达峰时间及半衰期延长，达峰浓度降低，生物利用度提高；DMF的体外平均溶出时间（MDT）与体内平均滞留时间（MRT）间相关性好（R=0.9798）。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 参考文献
• 第一章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”给药系统的急毒性试验
• 1.1 材料与仪器
• 1.1.1 动物
• 1.1.2 药品与试剂
• 1.1.3 主要仪器
• 1.2 实验方法
• 1.2.1 喂饲染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定
• 1.2.2 腹腔注射染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定
• 1.2.3 腹腔注射染毒半数致死剂量的确定
• 1.3 实验结果
• 1.3.1 喂饲染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定
• 1.3.2 腹腔注射染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定
• 1.3.3 腹腔注射染毒半数致死剂量的确定
• 1.4 讨论与结论
• 参考文献
• 第二章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”运载 5-FU 与蛋白结合率
• 2.1 材料与仪器
• 2.1.1 药品与试剂配制
• 2.1.2 主要仪器
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 平衡透析时间的测定
• 2.2.2 平衡透析法测定药物的蛋白结合率
• 2.2.3 袋内外氟尿嘧啶浓度的测定
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 氟尿嘧啶浓度检测方法学
• 2.3.2 平衡透析时间的测定
• 2.3.3 药物的蛋白结合率
• 2.3.4 结合参数 n 及 Kp 值的 Scatchard 拟合结果
• 2.3.5 表观结合参数βp及复合物解离常数 Kdp的 Woolf 法拟合结果
• 2.4 讨论与结论
• 参考文献
• 第三章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度与体内药动学研究
• 3.1 材料与仪器
• 3.1.1 药品与试剂配制
• 3.1.2 主要仪器
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度实验设计
• 3.2.2 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型药动学实验设计
• 3.2.3 氟尿嘧啶血药浓度分析测定
• 3.2.4 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体内外相关性研究
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度实验
• 3.3.2 血浆样品中 5-FU 浓度检测的方法学
• 3.3.3 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型的药动学实验
• 3.3.3.1 药动学实验的时间-血药浓度数据
• 3.3.3.2 药时曲线的药动学模型
• 3.3.3.3 体内外相关性研究
• 3.4 讨论与结论
• 参考文献
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文