PTEN、p27、Skp2在乳腺癌分子亚型中的表达及与基底样型乳腺癌的关系

论文摘要

乳腺癌是一类具有很大的细胞和分子异质性的疾病。通过新近发展起来的cDNA芯片技术和聚类分析,以基因组范围的基因表达谱差异为基础,乳腺癌被分成5个亚型:腺腔A型（ER+/luminal A）、腺腔B型（ER+/luminal B）、基底样型（basal-like）、HER2过表达型（HER2 over-expressing）、正常乳腺样型（normal breast-like）。基底样型乳腺癌（ basal-like breast carcinoma, BLBC）是乳腺癌分子分型中引起广泛关注的一个乳腺癌亚型,因具有独特的基因表达特点,更短的生存期和更突出的临床病理特点而被看作独立的临床病种,近年来已成为国内外研究的热点。PTEN作为PIP3的脂性磷酸酶,通过PKB/Akt途径负性控制G1/S期细胞周期转变并且负调节p27。Skp2依赖p27磷酸化和依赖辅助因子细胞周期调节蛋白激酶-结合蛋白CKS1,作为特殊的底物识别亚单位结合p27,通过泛素-蛋白酶体途径降解p27,从而解除它们对cyclin-CDK的抑制作用,使细胞周期得以进行。因此推测三种基因的异常表达及相互作用在肿瘤的发生机制中起着重要作用。本文着重研究PTEN、p27、Skp2在乳腺癌分子亚型中的表达情况,分析这三种基因在基底样型乳腺癌发生发展中的作用及联系。材料与方法:1.材料:本实验室收集1452例浸润性乳腺癌病例。术前均未进行放化疗处理,全部临床病理资料完整。2.方法:1452例乳腺癌标本制作组织芯片,免疫组织化学MaxVision快捷法检测ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR的表达,按照Nielsen标准进行分子分型。免疫组织化学MaxVision快捷法分别检测PTEN、p27和Skp2蛋白在浸润性乳腺癌中的表达水平,原位杂交方法检测PTEN的mRNA在浸润性乳腺癌中的表达水平。结果:1.腺腔A型,腺腔B型,基底样型, HER2过表达型和裸表达型分别为428例、56例、223例、188例、416例。2.在基底样型、HER2过表达、裸表达型、腺腔A型、腺腔B型乳腺癌中,PTEN表达率为38.9%、44.3%、30.5%、60.2%、68.6%;p27表达率为35.2%、46.3%、41.4%、55.9%和63.0%;Skp2表达率为63.3%、51.9%、53.1%、21.3%、13.7%。PTEN和p27在基底样型、HER2过表达型和裸表达型显著低于腺腔A及腺腔B型表达率;Skp2在基底样型、HER2过表达型和裸表达型显著高于腺腔A及腺腔B型表达率（P<0.05）。PTEN、p27和Skp2蛋白与ER表达相关（p<0.01）。在基底样型乳腺癌中,PTEN与p27正相关,p27与Skp2负相关,PTEN与Skp2负相关（p<0.001）。3.在基底样型、HER2过表达、裸表达型、腺腔A型、腺腔B型乳腺癌中检测到PTEN mRNA表达率为55.9%、67.0%、55.7%、85.0%、80.0%。PTEN mRNA阳性率ER阴性乳腺癌显著低于ER阳性乳腺癌（p<0.001）,PTEN mRNA与蛋白表达水平显著相关（p<0.001）。结论:1. ER阴性乳腺癌不仅PTEN蛋白表达水平显著低于ER阳性乳腺癌,其mRNA水平也显著低于ER阳性乳腺癌。PTEN表达下调对ER阴性乳腺癌的发生起重要作用。2. p27表达下调对ER阴性乳腺癌的发生起重要作用。因此,对p27的进一步研究,将有助于深入了解ER阴性乳腺癌的发生、发展机理,并可能为此类乳腺癌基因治疗提供依据。3. Skp2蛋白在ER阴性乳腺癌中的表达显著高于ER阳性乳腺癌,而且在基底样型乳腺癌的表达显著高于另外两型ER阴性乳腺癌。说明Skp2在基底样乳腺癌中有一定诊断价值,可能会对基底样乳腺癌的发病机制的阐明及开发新的治疗靶点发挥重要作用。4.三种基因相关性在基底样乳腺癌中的研究为其发病机制的阐明提供帮助。

论文目录

• 中英文缩略语对照
• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述 基底样型乳腺癌的研究进展
• 参考文献
• 攻读学位期间发表文章
• 致谢