酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成与表征

论文摘要

泰乐菌素（TYL）是一种广泛使用的大环内酯类动物专用抗生素,但其具有耐药性及药物残留问题。酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素为泰乐菌素的结构修饰药物,是目前世界上对支原体最敏感的药物,很好的解决了耐药性及残留问题,药效明显高于泰乐菌素。其目前主要的生产工艺是微生物发酵法,但该工艺需要培养特种菌种,成本昂贵,不利于大规模生产。本文运用化学的方法,以泰乐菌素为原料,选择性地乙酰基化、异戊酰化、醇解分别得到中间体2’-O-乙酰基泰乐菌素（化合物2）、2’,4’"-O-二乙酰基泰乐菌素（化合物3）、2’,4’"-O-二乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（化合物5）、3,2’,4’"-O-三乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（化合物6）、3-O-乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（AIV）,及副产物2’,4”,4’"-O-三乙酰基泰乐菌素（化合物4）。所得AIV与酒石酸成盐后得到目标产物酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素（爱乐新）。通过单因素实验首次探讨了中间体的合成工艺,首次运用调酸碱、混合溶剂重结晶、柱层析的方法将产物进行提纯,并建立了高效液相色谱检测方法；运用了红外、紫外、质谱、核磁、液相对产物的结构进行了论证。主要研究内容如下：（1）化合物2的合成反应中,无需加入催化剂和缚酸剂,室温反应,产率为98.8%,可用调酸碱度的方法进行提纯。（2）化合物3的合成是整条合成路线的关键,产率为38.2%。后处理过程中,多次选择不同pH范围的产物能将化合物3及化合物4初步的分离；选择硅胶作为吸附剂,甲醇与石油醚的混合溶剂作为淋洗液,减压分离柱,能将产物较快、较好的分离。（3）化合物5的合成反应中,重点探讨了不同缚酸剂、催化剂DMAP、温度等因素对化合物5产率的影响,经优化后产率可达68.3%。（4）化合物6的合成反应中,加入一定量的Et3N、DMAP及过量的乙酸酐,反应较彻底,产率可达91.6%。（5）AIV的合成反应中,控制Et3N与甲醇的体积比,提高反应温度能大大减少反应时间,产率为89.6%。（6）爱乐新的合成反应中,加入过量的酒石酸,产率96.5%。（7） HPLC检测方法的建立过程中,选择了乙酸铵缓冲液与乙腈作为流动相。经一系列的对比实验发现,不同步骤的产物选择不同的HPLC检测条件,能将产物很好的分离,且检测所需时间较合适。（8）运用化学方法经六步反应合成爱乐新,总产率为20%,可为工业化生产提供技术参考。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 简略语表
• 1 引言
• 1.1 研究背景与意义
• 1.2 支原体及流行特点与危害
• 1.2.1 支原体
• 1.2.2 流行特点与危害
• 1.3 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素（爱乐新）的应用现状
• 1.4 爱乐新的研究进展
• 1.4.1 爱乐新的理化性质及作用机理
• 1.4.2 爱乐新的合成研究
• 1.4.3 爱乐新的抗菌活性研究
• 1.4.4 爱乐新的药效研究
• 1.4.5 爱乐新的动力学研究
• 1.4.6 爱乐新的耐药性研究
• 1.4.7 爱乐新的残留及毒理学研究
• 1.4.8 其它大环内酯类抗生素的研究
• 1.5 选题目的、意义及研究内容
• 1.5.1 选题目的及意义
• 1.5.2 研究内容
• 2 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的合成
• 2.1 实验药品及试剂
• 2.2 实验仪器
• 2.3 合成路线
• 2.4 合成
• 2.4.1 2'-O-乙酰基泰乐菌素（化合物2）的合成
• 2.4.2 2',4'"O-二乙酰基泰乐菌素（化合物3）的合成
• 2.4.3 2',4'"-O-二乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（化合物5）的合成
• 2.4.4 3,2',4'"-O-三乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（化合物6）的合成
• 2.4.5 3-O-乙酰基-4"-O-异戊酰基泰乐菌素（AIV）的合成
• 2.4.6 酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素（爱乐新）的合成
• 2.5 纯化
• 2.5.1 重结晶
• 2.5.2 调节酸碱度
• 2.5.3 柱层析
• 2.6 小结
• 3 结构论证及高效液相色谱检测方法的建立
• 3.1 试剂及仪器
• 3.1.1 主要试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.2 结构论证及图谱解析
• 3.2.1 化合物2的结构论证及图谱解析
• 3.2.2 化合物3的结构论证及图谱解析
• 3.2.3 2',4",4"'-tri-O-acetyltylosin（化合物4）的结构论证及图谱解析
• 3.2.4 化合物5的结构论证及图谱解析
• 3.2.5 化合物6的结构论证及图谱解析
• 3.2.6 AIV的结构论证及图谱解析
• 3.3 高效液相色谱方法的建立
• 3.3.1 检测条件1
• 3.3.2 检测条件2
• 3.3.3 检测条件3
• 3.3.4 检测条件4
• 3.3.5 检测条件5
• 3.4 小结
• 4 总结
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表的论文