新型Pin1小分子抑制剂的设计、合成和构效关系研究

论文摘要

Pin1（Protein interaction with NIMA1）是一种新的肽脯氨酰异构酶（PPIases）,通过特异性地催化pSer-Pro（p=phosphorous,磷酸化）或pThr-Pro酰胺键的顺反异构化作用,调控许多种细胞周期蛋白的构象,从而调控细胞的分裂与增殖。Pin1在人类多种肿瘤细胞中过表达,包括最常见的宫颈癌、前列腺癌、脑瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌和黑素瘤等。研究表明:抑制pin1的表达和功能,可以有效地抑制肿瘤细胞的恶性增殖和侵袭。因此,Pin1抑制剂有望成为具有新作用机制的抗癌药物。为了寻找特异高活性的Pin1小分子抑制剂,本论文进行了以下几方面的工作:1、综述了已知的Pin1拟肽类和小分子抑制剂,结合Pin1复合物的晶体结构,总结出Pin1抑制剂的药效团特征,包括三部分:两个疏水性中心和一个氢键或静电作用的基团。2、本论文共设计合成了三种不同结构类型的目标化合物:1,4-二酮哌嗪类、哒嗪酮类和喹唑啉类。合成新结构类型的目标化合物70个,均经1H-NMR鉴定,部分化合物经HRMS、13C-NMR和NOE鉴定。3、在本论文中,利用微波技术固相合成了cis-和trans-3-（3,4-二羟基苄基）-六氢吡咯并[1,2-α]哌嗪-1,4-二酮,缩短了反应时间,提高了反应收率。4、本论文利用一锅法合成了6-硝基-2,4-二氯喹唑啉。与文献方法比较,简化了操作,减少了尿素的用量,缩短了反应时间,提高了反应收率。5、采用MTT法,评价了70个目标化合物对不同肿瘤细胞的抑制活性,并进行了构效关系分析。发现5个化合物对不同的肿瘤细胞株的抑制作用在微摩尔水平,其中化合物ZCJ-1036和ZCJ-1111对胃癌细胞（BGC803）、乳腺癌细胞（MCF-7）、肝癌细胞（Bel-7402和HepG2）均有较好的抑制活性。因此,可以化合物ZCJ-1036和ZCJ-1111作为苗头化合物,经过结构改造,期望获得高效低毒、具有新的作用机制的抗癌药物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 一、概述
• 二、Pin1抑制剂的研究进展
• 第二章 目标化合物的分子设计
• 一、Pin1复合物的晶体结构解析
• 二、目标化合物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 一、合成路线的设计
• 二、目标化合物的结构
• 三、实验结果与讨论
• 第四章 生物活性评价与构效关系研究
• 一、生物活性评价方法及结果
• 二、构效关系研究
• 小结
• 实验部分
• 参考文献
• 部分化合物的图谱
• 发表论文
• 致谢