论文摘要
第一部分内毒素复合油酸二次打击致大鼠急性肺损伤模型的建立目的研究评价腹腔注射内毒素和/或静脉注射油酸的方法致大鼠急性肺损伤模型的不同特点及其可能机制。方法24只雄性Wistar大鼠,体重250±20g。随机分为四组,每组6只。①对照组（C组）:腹腔注射生理盐水10ml·kg-1;②内毒素组（LPS组）:腹腔注射1%LPS 10mg·kg-1;③油酸组（OA组）:静脉注射OA 0.15 ml·kg-1;④内毒素+油酸组（LPS+OA组）:腹腔注射1%LPS 10mg·kg-1,30min后静脉注射OA 0.15ml·kg-1。观察120min内各组大鼠平均动脉压和心率变化率的改变。120min后处死动物采集标本。分别检测肺组织TLR2和TLR4mRNA、核转录因子κB（NF-κB）P65、血清IL-6、肺组织髓过氧化物酶（MPO）含量、动脉血气指标和肺组织湿-干重比（W/D）,HE染色观察肺组织病理学改变。结果与C组比较,LPS组肺组织TLR4mRNA表达上调,肺组织NF-κBp65水平和MPO含量及血清IL-6含量显著增加,肺组织W/D比值及血气分析结果无统计学意义,病理组织学改变轻微;OA组肺组织TLR2mRNA表达上调,肺组织NF-κBp65水平和MPO含量及血清IL-6含量无显著改变,肺组织W/D比值升高,pH值和PaO2降低,PaCO2升高,病理组织学改变显示严重的肺泡上皮细胞损伤和肺泡结构破坏。LPS+OA组肺组织TLR2mRNA和TLR4mRNA表达均上调,肺组织NF-κBp65水平、MPO含量和W/D比值及血清IL-6含量显著增加,pH值和PaO2降低,PaCO2升高,病理组织学改变显示肺泡破坏严重,大量组织液渗出。结论内毒素复合油酸可以产生协同作用,激活大鼠肺脏TLR2和TLR4,产生大量致炎细胞因子,并造成大鼠严重的肺脏病理生理改变,因此可以认为该模型与临床ALI/ARDS发病过程更为接近,是一种研究ALI发病机制及早期干预的较理想的动物模型。第二部分胆碱能抗炎通路对内毒素复合油酸致大鼠急性肺损伤的影响目的应用基因芯片技术研究内毒素复合油酸二次打击致大鼠急性肺损伤的发病机制;研究胆碱能抗炎通路对大鼠急性肺损伤的影响;观察脾脏在胆碱能抗炎通路中的作用并探讨其可能的作用机制。方法42只雄性Wistar大鼠,体重250±20g。随机分为七组,每组6只。①C组:腹腔注射生理盐水10ml·kg-1;②ALI组:腹腔注射1%LPS 10mg·kg-1,30min后静脉注射OA 0.15ml·kg-1;③ST组:右颈迷走神经干连接刺激电极,以5V、2ms、1Hz强度持续刺激神经10min,腹腔注射1%LPS10mg·kg-1,再持续刺激神经10min,20min后静脉注射OA 0.15ml·kg-1;④THA组:静脉注射THA1.5mg·kg-1,10min后行ALI组操作;⑤SP组:腹部正中切口剖腹行脾切除术,10min后行ALI组操作;⑥SP+ST组:脾切除术后行ST组操作;⑦SP+THA组:脾切除术后行THA组操作。观察实验全程大鼠平均动脉压和心率变化率,各组动物均于130min后从颈总动脉采血1ml行血气分析,处死动物采集标本,分别检测肺组织TLR通路相关基因、TLR2和TLR4mRNA、核转录因子κB（NF-κB）P65、血清IL-6、肺组织髓过氧化物酶（MPO）含量和肺组织湿-干重比（W/D）,HE染色观察左肺组织病理学改变。结果ALI组与C组比较,MAP和HR在60min后显著下降;pH和PaO2均显著下降,PaCO2显著升高;肺泡破坏严重,有大量组织液渗出;肺组织W/D及MPO活性均显著增高;肺组织NF-κB p65蛋白表达明显增强;血清IL-6水平显著升高;与C组相比,其余六个实验组上调2倍的TLR相关基因有32条,肺组织TLR2和TLR4mRNA表达均显著增加,组间比较无统计学差异;ST组和THA组与ALI组比较,MAP和HR显著上升;pH和PaO2均显著升高,PaCO2显著下降;肺组织病理改变明显改善;肺组织W/D及MPO活性均显著降低;表达下调基因只有NF-κB通路中的6条;肺组织NF-κB p65蛋白表达及血清IL-6水平显著下降;SP组与ALI组比较,MAP和HR显著上升;pH和PaO2均显著上升,PaCO2显著下降;肺组织病理改变显著减轻;肺组织W/D及MPO活性显著降低;肺组织NF-κB p65表达及血清IL-6水平显著下降;SP+ST组和SP+THA组与SP组比较,MAP和HR无显著差异;血气分析只有PaO2有显著改变;肺组织MPO活性显著降低,W/D、肺组织NF-κB p65表达及血清IL-6水平均无显著改变;SP+ST组与ST组、SP+THA组与THA组比较,MAP和HR均显著降低;pH和PaO2均显著下降,PaCO2均显著升高;肺组织W/D及MPO活性均显著增高;肺组织NF-κB p65表达增强,血清IL-6水平显著升高;上调基因均为NF-κB通路基因。结论一、内毒素复合油酸二次打击可激活大鼠肺组织TLR2和TLR4,通过活化细胞内多条转导通路造成肺损伤;二、电刺激迷走神经或者静脉注射他克林可激活CAP,对内毒素复合油酸二次打击致大鼠ALI提供保护作用;三、CAP作用机制是通过抑制NF-κB途径的活化,减少炎症因子生成而实现的,与ALI时TLRs的活化无关;四、脾脏在CAP中发挥重要作用,脾切除可显著减弱CAP对ALI的保护作用。
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