论文摘要
目的：生物学行为是当前肿瘤研究领域的核心,而正电子成像技术（PET）能够透过表征直接捕捉内部肿瘤细胞的特征性变化,实现肿瘤生物学行为的“可视化”。本课题以不同侵袭转移特性的肝癌为研究对象,通过多示踪剂组合方式（18F-FDG+18F-FAC+18F-FLT）探讨Micro-PET显像在肝癌生物学行为中的价值,为实现肿瘤生物学行为的可视化研究奠定基础,提供依据。方法：以人肝癌细胞株（HepG2, QGY7701, MHCC97-H和MHCC97-L）为研究对象,首先通过体外侵袭转移实验鉴定四株肝癌细胞侵袭转移能力大小。其次应用体外核素摄取实验比较四株肝癌细胞之间不同代谢特征（葡萄糖代谢、氟乙酸代谢、核酸代谢）的差异性摄取,并结合模式识别技术,建立不同生物学行为肝癌的体外多探针分类模型。随后以高/低转移人肝癌细胞株MHCC97-H/L为研究对象,建立皮下荷瘤模型和高低转移模型,进一步观察三种示踪剂的活体显像特征和肿瘤的生物学特性（生长能力、转移能力、生存期）,运用免疫组化、Western Blot和PT-PCR技术对与侵袭转移相关的生物学指标（热休克蛋白、白细胞分化抗原、血管内皮生长因子受体2和金属基质蛋白酶9）进行定性、定量分析。最后综合分析示踪剂摄取与生物学特性、生物学指标之间的关系。结果：四株肝癌细胞迁移/侵袭能力比较：HepG2> QGY7701>MHCC97-H> MHCC97-L。细胞摄取实验中18F-FDG摄取率：HepG2> QGY7701>MHCC97-H> MHCC97-L （P<0.01）; 18F-FAC摄取率：HepG2> MHCC97-H>MHCC97-L> QGY7701, （P<0.01）; 18F-FLT摄取率：HepG2> QGY7701>MHCC97-H> MHCC97-L （P<0.05）,说明18F-FDG和18F-FLT摄取高低能够反映肝癌细胞侵袭转移能力的大小。相关分析显示肝癌细胞18F-FDG摄取与HSP27蛋白表达呈负相关（P<0.01）,与VEGFR-2蛋白表达呈正相关（P<0.01）;18F-FAC摄取与CD44蛋白表达呈正相关（P<0.05）；18F-FLT摄取与HSP27蛋白表达呈负相关（P<0.01）,与VEGFR-2蛋白表达呈正相关（P<0.01）.18F-FDG摄取与18F-FLT摄取呈正相关（P<0.01）。分类模型中18F-FDG+18F-FAC组合的验证错误率明显低于其他两种组合（18F-FDG+18F-FLT, 18F-FAC+18F-FLT）,说明两两组合分类器中以18F-FDG+18F-FAC为特征参数是判别肝癌生物学特性的优化组合方式,判别结果的符合率更高。比较双示踪剂组合和三示踪剂组合时发现18F-FDG+18F-FAC+18F-FLT组合验证的误差率低于任意两种示踪剂组合,说明多参数分类器能为肿瘤生物学特性判别提供更准确的信息,以18F-FDG+18F-FAC+18F-FLT为特征参数是区分肝癌生物学特性的最优组合。皮下荷瘤模型Micro-PET显像中MHCC97-H的18F-FDG摄取大于MHCC97-L,其差异有统计学意义（P<0.01）, MHCC97-H的18F-FAC摄取大于MHCC97-L,其差异无统计学意义（P>0.05）, MHCC97-L的18F-FLT摄取大于MHCC97-H,其差异有统计学意义（P<0.01）。高低转移模型Micro-PET显像中MHCC97-H的18F-FDG摄取高于MHCC97-L,其差异有统计学意义（P<0.01）。MHCC97-H的I8F-FLT摄取亦高于MHCC97-L,其差异无统计学意义（P>0.05）。相关分析显示荷瘤组织18F-FDG,18F-FAC和18F-FLT摄取与CD44mRNA和VEGFR-2mRNA表达无明显相关（P>0.05）; MMP9 mRNA表达与18F-FLT摄取呈正相关（P<0.05）,与VEGFR-2 mRNA表达呈正相关（P0.05）; 18F-FDG摄取与生存时间呈负相关（P0.05）, 18F-FLT摄取与生存时间无明显相关性（P>0.05）。结论：1.四株肝癌细胞的不同代谢特征存在差异性摄取,建立多示踪剂摄取为特征参数的分类模型有助于区分肝癌细胞不同生物学特性。2.体外、体内研究中示踪剂摄取与生物学特性或生物学指标存在对应关系,提示两者或两者以上结合能够更准确地鉴别肝癌生物学行为。3.联合18F-FDG和18F-FLT Micro-PET显像有助于预测肝癌转移和预后。
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