论文摘要
背景与目的：喉癌占全身恶性肿瘤的1％～5％，是头颈部最常见的肿瘤之一，以鳞癌多见。喉癌的确切发病机制和预后因素尚不明确，通过喉癌的分子机制研究，寻找与喉癌的生物学行为相关的标志物，为喉癌的早期诊断、预后判断提供有价值的信息，并为有效的治疗提供新途径是喉癌临床研究的焦点。C-met蛋白属酪氨酸激酶活性的生长因子受体，研究发现其在促进细胞增殖分化，细胞扩散，新生血管的生成方面具有重要作用。异常表达的c-met激活下游分子导致肿瘤的发生、发展和转移。β-catenin是上皮钙粘蛋白（E-cadherin）介导细胞黏附途径的重要成员，该途径的失调可使细胞间的黏附降低，导致癌细胞浸润和转移。同时异常表达的β-catenin可以激活Wnt信号系统，导致细胞的恶性增殖和转化。Skp2是泛素—蛋白酶体途径中的重要组成部分，参与多种细胞周期因子和癌基因及相关因子的降解和调控。在肿瘤中，Skp2的异常表达能够导致各种因子的调控或降解失调，导致细胞的恶性增殖。本研究利用免疫组化方法检测喉鳞癌中三种蛋白的表达情况，以期探讨三种蛋白在喉鳞癌发生、发展及转移过程中的作用及相关性，寻找喉鳞癌发生、发展及转移的肿瘤标志物，为进一步深入研究喉鳞癌的发生发展机制及肿瘤治疗提供理论基础。方法：收集2003年1月～2004年12月郑州大学第一附属医院病理科存档的手术切除并经病理确诊的喉鳞状细胞癌（Laryngeal Squamous Cell Carcinoma，LSCC）57例，所有病例术前均未接受过肿瘤治疗。另取20例正常喉粘膜和息肉作对照。应用免疫组化技术（SP法），以SP免疫组化系列工作液试剂盒提供之步骤操作，检测所有标本中c-met、β-catenin和Skp2的表达水平，结合喉癌的临床病理特征，应用SPSS10.0统计软件进行结果分析，以P＜0.05为统计学意义。结果：1．c-met在LSCC中的阳性表达率为56.14％，明显高于在喉正常粘膜或息肉中的阳性表达率15％，差别有统计学意义（P＜0.05）；在T3、T4期LSCC中c-met的阳性表达率（80.00％）明显高于T1、T2期LSCC中c-met的阳性表达率（37.50％），差异有显著性（P＜0.05）；c-met在高、中、低分化LSCC中的阳性表达率分别为42.42％、70％、100％，三组间的有显著性差异（P＜0.05）；c-met在淋巴结转移组中的阳性率为77.27％，在无淋巴结转移的阳性表达率为42.86％，差异有显著性（P＜0.05）；c-met在Ⅰ～Ⅱ期LSCC中的阳性表达率为25.93％，在Ⅲ～Ⅳ期LSCC中的阳性表达率为83.33％，两组有显著性差异（P＜0.05）。c-met在不同的年龄组间差异无统计学意义（P＞0.05）。2．β-catenin在LSCC中的异常表达率为40.35％，而在20例正常对照中未发现异常表达，差别有统计学意义（P＜0.05）。β-catenin在高、中、低分化鳞癌中的异常表达率分别27.27％、50％、100％，差异有显著性（P＜0.05）；β-catenin在淋巴结转移组的异常表达率为68.18％，在无淋巴结转移组的异常表达率为22.86％，两组间有显著性差异（P＜0.05）；β-catenin的表达在不同的年龄组、肿瘤大小、临床分期间无统计学差异（P＞0.05）。3．Skp2在LSCC中的异常表达率为43.86％，明显高于20例正常对照中阳性表达率10％，差异有统计学意义（P＜0.05）：Skp2在高、中、低分化鳞癌中的阳性表达率为30.30％、60％、75％，差异有显著性（P＜0.05）；Skp2在淋巴结转移组的阳性率为72.73％，在无淋巴结转移的喉癌中的阳性表达率为25.71％，两组有显著性差异（P＜0.05）；Skp2在Ⅰ～Ⅱ期LSCC中的阳性表达率为29.63％，在Ⅲ～Ⅳ期LSCC中的阳性表达率为56.67％，两组间有显著性差异（P＜0.05）；Skp2的表达在不同年龄组、肿瘤大小间无统计学差异（P＞0.05）。4．应用Spearman等级统计分析，喉癌中c-met的异常表达与β-catenin的异常表达呈正相关（rs=0.367，P＜0.05）；c-met的异常表达与Skp2的异常表达呈正相关（rs=0.354，P＜0.05）；β-catenin的异常表达与Skp2的异常表达呈正相关（rs=0.426，P＜0.05）。结论：1．c-met在LSCC中的表达高于正常粘膜和息肉且与LSCC的组织分化程度、淋巴结转移、临床分期有关，提示c-met在LSCC的发生、发展和淋巴结转移中起重要作用，c-met可以作为预后评估的预测因子。抑制c-met表达可能作为抗肿瘤侵袭和转移治疗的策略之一。2．β-catenin在正常粘膜和息肉中胞膜阳性表达，在LSCC中主要表现为胞膜表达减少和异位表达，β-catenin在喉癌中的表达与组织分化程度、淋巴结转移有关，提示了β-catenin介导的细胞粘附的减弱或丧失，及Wnt信号的异常激活，在LSCC的发生、分化不良及淋巴结转移中起到重要作用。β-catenin的异常表达可能是喉癌发生的早期事件。3．Skp2在LSCC中的表达率高于正常粘膜和息肉且与组织分化程度、淋巴结转移、临床分期有关。提示Skp2蛋白与LSCC的发生发展有关，并可能是反映肿瘤细胞增殖的标志物和新的肿瘤基因治疗靶点。4．在LSCC中，c-met表达、Skp2表达和β-catenin的异常表达之间密切相关，提示三者在喉癌的发生发展和转移中可能有协同作用。
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