论文摘要
本文以马来酸罗格列酮为模型药物,制备了马来酸罗格列酮分散片和体外释药达8小时以上的胃漂浮缓释片,并对胃漂浮缓释片的释药行为及释药机理进行了探讨。本文首先考察了马来酸罗格列酮的基本理化性质,结果显示马来酸罗格列酮略溶于0.1 mol·L-1的盐酸溶液,难溶于水。测定了马来酸罗格列酮在不同pH缓冲液中的溶解度和油水分配系数。通过外翻肠囊法,证明马来酸罗格列酮在大鼠各肠段均无特异性吸收。对马来酸罗格列酮的质量及稳定性进行了研究,含量测定和有关物质测定采用高效液相色谱法,有机溶剂残留量的测定采用气相色谱法。本文建立的高效液相色谱法和紫外分光光度法可以有效用于马来酸罗格列酮基本理化性质、片剂的释放度和含量的测定,为合理评价马来酸罗格列酮分散片及胃漂浮缓释片的质量提供了科学的分析方法。在单因素考察的基础上,以溶出度和崩解时限为指标进行了分散片的处方设计筛选,以微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉为主要辅料制备了马来酸罗格列酮分散片。以HPMC K15M和海藻酸钠为骨架材料、碳酸氢钠为发泡剂制备了每日给药一次的马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片。选择HPMC K15M海藻酸钠和碳酸氢钠为实验因素,采用正交实验设计优化处方,对胃漂浮缓释片的处方进行了优化。从处方因素和工艺因素等方面详细考察了各种因素对药物释放行为的影响。通过模型拟合的方法对胃漂浮缓释片中药物的释放机理进行了初步探讨,结果表明胃漂浮缓释片的释药机理为扩散和溶蚀协同作用,并以扩散机制为主。马来酸罗格列酮及分散片的初步稳定性试验表明,其对光和热比较稳定,但应注意防潮。利用γ-闪烁扫描技术对胃漂浮缓释片在人体胃内滞留情况进行了研究,结果显示胃漂浮缓释片在胃内滞留时间达3小时以上。以市售普通片为对照,对自制胃漂浮缓释片进行了家犬体内药物动力学研究。采用双周期随机交叉实验设计,以UPLC-MS-MS法对4只健康家犬体内血药浓度进行测定。单剂量给药实验结果为,自制漂浮缓释片和市售普通片Tmax（h）分别为8.75±5.38、0.69±0.24,Cmax（ng／m1）分别为212.63±111.73、802.23±551.10,AUCo-24（ng’h／ml）分别为1522.46±1271.53和1847.50±1227.49,胃漂浮缓释片的相对生物利用度是普通片的82.4%。
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