论文摘要
【研究背景及目的】近年来,肝门部胆管癌发病率有明显增多的趋势,而手术治疗（肿瘤切除及肝移植）仍是其惟一根治手段。为求根治性切除改善术后生存率,目前肝门部胆管癌手术范围有扩大的趋势,联合肝切除被广泛认识和接受,但肝门部胆管癌患者多有严重的梗阻性黄疸和肝功能不良,联合肝切除会导致体内细胞因子大量产生,肝细胞凋亡与坏死加剧,肝再生受抑制,术后易发生肝功能衰竭。术前胆道引流虽可改善肝功能但亦导致感染等并发症,仍存在较大争议。肝门部胆管癌的生物学特性及解剖结构的特点,导致肿瘤往往侵犯肝动脉,给手术增加了巨大风险,肿瘤根治性切除率低,预后很差。如能整块切除肿瘤及受侵的肝固有动脉或双侧肝动脉,手术操作得以简化,根治性切除率可显著提高,预后应会有改善。但肝门部胆管癌患者多有严重的梗阻性黄疸和肝功能不良,肝切除会导致体内细胞因子大量产生,肝细胞凋亡与坏死加剧,肝再生受抑制,术后易发生肝功能衰竭,故肝切除联合肝动脉切除的可行性是目前学界关注的热点问题,争议焦点集中于联合肝动脉切除是否会增加术后肝衰竭的风险。鉴于对相关问题的认识仍限于临床实践经验,本研究设计非肝硬化大鼠梗阻性黄疸模型,依据健康成人和成年SD大鼠肝脏各叶的比例,模拟研究在梗阻性黄疸、高胆红素血症状况下,不同范围肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流,对肝功能和肝细胞能量代谢、肝再生和肝细胞凋亡的影响,探索在不行术前胆道引流,肝切除联合胆肠内引流的可行性和意义,以及肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流是否具有可行性,以期为明确相关问题提供理论依据。【方法】研究分为2部分。第一部分探讨断离肝固有动脉及肝周动脉侧支循环对成年SD大鼠肝功能的影响。随机将41只雄性SD大鼠分为3组,6只雄性SD大鼠作为假手术组,仅行肝脏周围韧带离断及肝十二指肠韧带游离;10只SD大鼠仅断离肝固有动脉（A组）;25只SD大鼠行肝动脉及肝外侧支动脉断离（B组）。A、B二组均同时行胆总管-十二指肠插管桥接。动态观察术后24h、72h、7d时肝功能,并统计3组的死亡率。第二部分探讨高胆红素血症时,肝切除联合肝固有动脉切除的可行性。实验分组如下。6只SD大鼠仅行肝脏周围韧带离断及肝十二指肠韧带游离作为假手术组;40只雄性SD大鼠分为70%肝切除、70%肝切除联合肝固有动脉切除2组,均行胆总管-十二指肠插管桥接;另200只雄性SD大鼠胆总管结扎制备为梗阻性黄疸模型,5d后二次手术分为胆肠内引流组;42%、70%肝切除联合胆肠内引流组及42%、70%肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流组5组。动态观察术后24h、72h、7d肝功能和肝细胞能量代谢变化;肝组织HGF、Bcl-2 mRNA含量及蛋白表达变化;肝细胞凋亡和肝再生的情况;并统计各组死亡率。【结果】第一部分研究发现,虽然断离肝固有动脉对肝功能影响较大,但大鼠对肝动脉血供的缺乏表现出很好的耐受性,术后死亡率低,随时间延续肝功能可逐渐恢复,术后7d时未能恢复至正常水平,与假手术组相比较差异无统计学意义（P＞0.05）。当肝固有动脉断离的同时广泛断离肝周动脉侧支循环,导致肝功能损害加剧,大鼠多不能耐受手术打击,死亡率显著升高,随时间延续肝功能恢复缓慢,术后7d时未能恢复至正常状态,较假手术组及单纯断离肝动脉组差异有统计学意义（P＜0.05）。第二部分研究结果表明,正常SD大鼠能够耐受70%肝切除联合肝动脉切除,术后肝细胞能量代谢和肝功能迅速恢复正常,肝再生良好,肝细胞凋亡无明显增多,差异无统计学意义（P＞0.05）。高胆红素血症时,胆肠内引流后肝细胞能量代谢可迅速恢复,肝细胞凋亡减少,肝再生活跃。胆肠内引流联合42%或70%肝切除后,肝细胞能量代谢同样能够较快恢复,肝再生良好,较单纯胆肠内引流组差异无统计学意义（P＞0.05）;42%肝切除、70%肝切除联合胆肠内引流二组间差异亦无统计学意义（P＞0.05）。较之肝切除联合胆肠内引流组和42%肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流组,70%肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流对肝细胞能量代谢的影响更为显著,术后肝功能恶化;肝组织HGF、Bcl-2 mRNA含量显著减少,肝再生明显受抑制、细胞凋亡增多,死亡率显著增高,差异有统计学意义（P＜0.05）。【结论】1.在完全断离肝动脉血供后,肝外动脉侧支循环血供代偿对肝功能的维护具有重要的生理意义。2.正常大鼠70%肝切除联合肝动脉切除不影响肝再生,肝细胞能量代谢和肝功能均能在术后短期内迅速恢复,说明在肝功能正常时,70%肝切除联合肝动脉切除安全可行。3.高胆红素血症、肝切除、肝动脉切除及胆肠内引流均能对肝细胞能量代谢和肝功能产生影响。高胆红素血症严重影响肝细胞能量代谢和肝功能,引起肝细胞凋亡增多,肝再生受抑制。及时有效的胆肠内引流能够迅速改善肝细胞能量代谢及肝功能状态,有利于肝再生,提示实施肝切除时术前不需常规胆道引流。4.高胆红素血症大鼠肝切除或肝切除联合肝动脉切除后,肝再生均受抑制,凋亡增多;高胆红素血症及肝切除量,是影响肝切除联合肝动脉切除术后肝细胞能量代谢和肝功能、肝再生的重要因素。但得益于肝外动脉侧支循环的代偿作用,梗阻性黄疸时肝切除联合肝动脉切除仍具有可行性,应根据术前肝功能状态和肝切除量综合判断。在无严重的肝功能失代偿的情况下,实施42%肝切除联合肝固有动脉切除、胆肠内引流,对肝细胞能量代谢、肝功能及肝再生影响较小,安全可行;而70%肝切除联合肝动脉切除、胆肠内引流对肝细胞能量代谢的影响巨大,术后肝功能恶化,肝细胞凋亡增多,肝再生显著受抑制,死亡率高,因此不宜直接实施,术前胆道引流改善高胆红素血症,应是有益的措施。