安乃近合成及结晶的研究

论文摘要

安乃近的结晶是影响安乃近质量和产量的关键步骤,安乃近传统的生产方法是由吡唑酮经过甲基化生成安替比林（AT）;AT经亚硝化、还原反应得到4-氨基安替比林（AA）;AA经甲酰化得到4-甲酰胺基安替比林（FAA）;FAA再经过甲基化、水解、中和反应生成4-甲氨基安替比林（MAA）;然后MAA、甲醛水溶液和亚硫酸氢钠在酒精中缩合,再结晶得到安乃近,此方法结晶率比较低。本文重点研究优化4-甲氨基安替比林的合成和改进安乃近的缩合反应及结晶工艺,提高安乃近的收率和结晶率。首先,结合实际生产经验和仪器测定,表明MAA中含有很多胶体杂质,严重影响安乃近的缩合反应。因此在传统工艺的基础上增加了氯仿提取和过滤工序,合成MAA,通过对比实验,结果表明增加氯仿提取、过滤工序可以得到纯度比较高的MAA,为安乃近的缩合反应提供比较好的原料。其次,由于安乃近是极易溶于水的物质,缩合反应体系的含水量对安乃近的结晶率有严重的影响,因此对安乃近的缩合和结晶工艺进行了研究,对其反应原料甲醛、MAA进行了筛选,对其结晶工艺条件进行了判定。结果表明,采用多聚甲醛代替甲醛水溶液可以大大提高安乃近的结晶率,用氯仿提取、过滤的MAA与传统的MAA相比,安乃近的纯度得了很大的改善;安乃近缩合的最佳反应条件为:多聚甲醛在80℃下解聚35min,反应溶液pH=7.2左右,反应时间1OOmin。用多聚甲醛进行缩合反应可以使结晶率大大提高;安乃近溶液降温至15-20℃结晶,养晶期间缓慢搅拌,使产品的粒度分布均匀,这样得到的安乃近产品纯度较高。本文的创新点是在安乃近的传统工艺中增加了氯仿提取、过滤工序,为缩合反应制安乃近的过程提供了高纯度的原料;同时,用多聚甲醛取代了甲醛水溶液进行缩合反应,结晶率得到了大大提高,产品的纯度也符合国家药典的要求。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 1 文献综述
• 1.1 国内外安乃近的发展状况及前景
• 1.2 目前国内外生产安乃近的几种方法
• 1.2.1 国外的常用方法
• 1.2.2 国内的常用方法
• 1.2.3 其他方法
• 1.2.3.1 反应原理
• 1.2.3.2 反应过程的控制
• 1.3 安乃近测定方法的概况
• 1.3.1 碘量法
• 1.3.2 紫外分光光度法
• 1.3.2.1 安乃近片
• 1.3.2.2 滴鼻用安乃近溶液片
• 1.3.3 高效液相色谱法
• 1.3.3.1 安乃近片
• 1.3.3.2 复方青蒿安乃近片
• 1.3.3.3 安乃近滴鼻液
• 1.4 安乃近生产过程中的废液的处理方法
• 1.5 结晶
• 1.5.1 结晶的概念
• 1.5.2 结晶原理
• 1.5.3 结晶在化学工艺学中的应用
• 1.5.4 结晶过程的主要特征
• 1.5.5 影响结晶的主要因素
• 1.5.6 重结晶
• 1.6 本文的研究内容
• 2 4-甲氨基安替比林的制备及改进
• 2.1 实验药品
• 2.2 实验仪器
• 2.3 实验部分
• 2.3.2 氨基安替比林（AA）的制备
• 2.3.2.1 反应原理
• 2.3.2.2 实验过程
• 2.3.2.3 实验结果及分析
• 2.3.3 甲酰氨基安替比林（FAA）的制备
• 2.3.3.1 实验反应原理
• 2.3.3.2 实验过程
• 2.3.3.3 实验结果
• 2.3.4 甲氨基安替比林的制备（MAA）
• 2.3.4.1 反应原理
• 2.3.4.2 实验过程
• 2.3.4.3 实验现象及结果分析
• 2.4 本章小结
• 3 安乃近缩合反应及改进
• 3.1 实验原理
• 3.2 实验药品、仪器和产品的测定方法
• 3.2.1 实验药品
• 3.2.2 实验仪器
• 3.2.3 安乃近的测定方法
• 3.3 甲醛的选择
• 3.3.1 多聚甲醛的确定
• 3.3.1.1 多聚甲醛的解聚实验
• 3.3.1.2 多聚甲醛进行安乃近缩合反应
• 3.3.2 直接加热法制气态甲醛
• 3.3.2.1 直接法
• 3.3.2.2 气态甲醛进行缩合反应
• 3.3.2.3 甲醛水溶液进行缩合反应
• 3.3.3 实验结果分析与讨论
• 3.4 反应时间的确定
• 3.4.1 原料配比
• 3.4.2 实验步骤
• 3.4.3 实验结果及分析
• 3.5 溶剂量的判定
• 3.5.1 原料配比
• 3.5.2 实验过程
• 3.6 MAA质量的影响
• 3.6.1 原料配比
• 3.6.2 实验步骤
• 3.6.3 实验结果
• 3.7 溶液pH值的稳定性的测定
• 3.7.1 原料配比
• 3.7.2 实验步骤
• 3.7.3 实验结果及分析
• 3.8 本章小结
• 3.8.1 反应物及配比的确定
• 3.8.2 反应条件的确定
• 4 安乃近结晶的研究
• 4.1 实验反应原理
• 4.2 实验药品、仪器和产品测定方法
• 4.2.1 实验药品
• 4.2.2 实验仪器
• 4.2.3 母液中安乃近的测定方法
• 4.3 安乃近的一次结晶的研究
• 4.3.1 实验步骤
• 4.3.2 结果与讨论
• 4.3.2.1 甲醛的选择
• 4.3.2.2 杂质的影响
• 4.3.2.3 温度对结晶的影响
• 4.3.2.4 结晶时间的控制
• 4.3.2.5 搅拌速度的影响
• 4.3.2.6 添加晶种
• 4.4 二次结晶工艺研究
• 4.4.1 原料配比
• 4.4.2 实验过程
• 4.4.3 实验结果及分析
• 4.5 本章小结
• 5 结论
• 5.1 4-甲氨基安替比林的制备及优化
• 5.1.1 氯仿提取AA水解液
• 5.1.2 氯仿提取结合过滤法制备MAA
• 5.2 安乃近缩合反应的优化
• 5.2.1 安乃近缩合反应最佳原料的确定
• 5.2.2 缩合反应最佳条件的判定
• 5.3 安乃近结晶的研究
• 6 展望
• 参考文献
• 附录1 亚硝酸钠标准溶液的配置及标定
• 附录2 硫酸标准溶液的配制
• 附录3 碘标准溶液的配置及标定
• 附录4 中国药典中对安乃近的检测标准
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录