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来氟米特对急性肝损伤小鼠的治疗作用及机制研究

2020-12-02阅读(211)

来氟米特对急性肝损伤小鼠的治疗作用及机制研究

论文摘要

来氟米特（leflunomide,Lef）是新型异嗯唑类高效、低毒的免疫调节剂,临床上常用于治疗类风湿关节炎、狼疮肾炎、难治性肾病综合征以及同种异体肾移植排斥反应。研究表明Lef对肝纤维化和急性肝损伤动物模型表现出一定治疗效果,但其作用机制不很清楚。本实验分别建立CCl4致小鼠急性化学性肝损伤和卡介苗（Bacillus Calmette Guerin,BCG）加LPS诱导的小鼠免疫性肝损伤模型,通过观察Lef作用后CYP450酶活性、CYP2E1 mRNA以及iNOS mRNA表达的变化,拟阐明Lef对急性肝损伤小鼠的治疗作用及其机制,为将Lef开放成安全有效的治疗肝损伤新药提供理论和实验依据。1.Lef对急性肝损伤小鼠肝细胞的治疗作用选用昆明种小鼠,分别建立CCl4致小鼠急性化学性肝损伤和BCG加LPS诱导的小鼠免疫性肝损伤模型,Lef给药结束17h后处死老鼠,进行肝脏H-E染色检查,同时检测血清ALT、AST活性。病理形态学观察结果显示,正常组肝细胞索围绕中央静脉呈放射状排列。化学性及免疫性肝损伤模型组肝小叶结构紊乱不清,伴有水肿、变性现象,Lef（5mg/kg）和联苯双酯组肝细胞稍有轻微水肿,变形外,大部分肝细胞结构正常。同正常组比较,化学性及免疫性肝损伤模型组ALT、AST水平均有显著升高,Lef（5、9mg/kg）组和阳性药联苯双酯（Bif,50mg/kg）对照组ALT、AST含量显著降低。以上结果提示Lef对急性肝损伤小鼠有治疗作用。2.Lef抗脂质过氧化作用同正常组比较,急性化学性和免疫性肝损伤小鼠模型组肝组织MDA含量显著上升,GSH水平明显下降（P＜0.05 or 0.01）.。Lef（5、9mg/kg）作用后,上述两个模型组MDA含量下降,GSH水平升高,与治疗前比较,差异有显著性。结果提示,Lef对急性肝损伤小鼠肝细胞的治疗作用可能与Lef的抗脂质过氧化有关。3.Lef对急性肝损伤小鼠Cyt.P450、Cyt.b5含量的影响急性化学性和免疫性肝损伤小鼠模型建立后,肝微粒体Cyt.P450、Cyt.b5含量均显著降低,Lef（1、5、9mg/kg）作用后,上述两个模型组Cyt.P450及Cyt.b5水平均有明显升高（P＜0.05或P＜0.01）。结果提示:Lef对急性肝损伤小鼠治疗的作用机制可能与诱导肝药酶升高,增加机体清除毒性产物能力有关。4.Lef对急性化学性肝损伤小鼠CYP2E1 mRNA表达的影响RT-PCR结果显示,模型组CYP2E1 mRNA表达强于正常组（P＜0.05）,Lef作用后CYP2E1 mRNA表达下调（P＜0.05）。结果提示:Lef能逆转CCl4诱导CYP2E1表达上调,可能与其治疗CCl4致急性化学性肝损伤小鼠有关。5.Lef对免疫性肝损伤小鼠NO、iNOS mRNA表达水平的影响结果显示,免疫性肝损伤小鼠模型建立后NO水平升高（P＜0.01）;Lef（5、9mg/kg）能降低血清中NO水平,同模型组比较,差异具有显著性（P＜0.05或P＜0.01）。RT-PCR检测发现Lef（5、9mg/kg）能明显逆转免疫性肝损伤诱导的iNOS mRNA表达上调（P＜0.05）。上述结果提示:Lef对免疫性肝损伤的治疗作用可能与其抑制iNOS mRNA表达水平进而抑制过量的NO生成有关。6.结论Lef对急性化学性和免疫性肝损伤小鼠均有治疗作用,其机制可能与Lef的抗脂质过氧化,诱导肝药酶升高,增加机体清除毒性产物能力有关。Lef能抑制CCL4诱导的CYP2E1 mRNA表达上调,可能在Lef对急性化学性肝损伤小鼠的治疗中取得了一定的作用;而逆转免疫性肝损伤诱导的iNOS mRNA表达,进而减少NO的水平,这些可能与免疫性肝损伤小鼠的治疗作用有密切的联系。

论文目录

  • 英文缩略词
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 1.前言
  • 2.实验材料
  • 2.1 实验动物
  • 2.2 药品与试剂
  • 2.3 仪器与设备
  • 3.试验方法
  • 3.1 动物分组与处理
  • 3.2 血清ALT测定
  • 3.3 血清AST测定
  • 3.4 肝组织H-E染色
  • 3.5 肝匀浆MDA测定
  • 3.6 肝匀浆GSH测定
  • 3.7 肝微粒体提取
  • 3.8 蛋白测定
  • 3.9 细胞色素P450含量测定
  • 5含量测定'>3.10 细胞色素b5含量测定
  • 3.11 血清NO含量测定
  • 3.12 RT-PCR法检测肝组织CYP2E1、iNOS mRNA表达
  • 3.13 数据的统计处理
  • 4.结果
  • 4.1 Lef对急性肝损伤小鼠肝细胞保护作用
  • 4.1.1 Lef对急性化学性肝损伤ALT、AST影响
  • 4.1.2 Lef对免疫性肝损伤ALT、AST影响
  • 4.1.3 Lef对急性化学性肝损伤肝脏病理影响
  • 4.1.4 Lef对免疫性肝损伤肝脏病理影响
  • 4.2 Lef对急性肝损伤小鼠脂质过氧化产物影响
  • 4.2.1 Lef对化学性肝损伤MDA、GSH影响
  • 4.2.2 Lef对免疫性性肝损伤MDA、GSH影响
  • 5含量影响'>4.3 Lef对急性肝损伤小鼠Cyt.P450、Cyt.b5含量影响
  • 5含量影响'>4.3.1 Lef对化学性肝损伤Cyt.P450、Cyt.b5含量影响
  • 5含量影响'>4.3.2 Lef对免疫性性肝损伤Cyt.P450、Cyt.b5含量影响
  • 4急性肝损伤CYP2E1 mRNA表达影响'>4.4 Lef对CCL4急性肝损伤CYP2E1 mRNA表达影响
  • 4.5 Lef对免疫性肝损伤血清NO的影响
  • 4.6 Lef对免疫性肝损伤肝组织iNOS mRNA的影响
  • 5.讨论
  • 5.1 Lef对急性肝损伤小鼠肝细胞的治疗作用
  • 5.2 Lef对急性肝损伤小鼠的抗脂质过氧化作用
  • 5.3 Lef对急性肝损伤小鼠的细胞色素P450影响
  • 5.4 Lef对急性化学性肝损伤小鼠CYP2E1 mRNA表达的影响
  • 5.5 Lef对免疫性肝损伤小鼠NO及iNOS mRNA表达的影响
  • 6.结论
  • 6.1 Lef对小鼠急性肝损伤肝细胞有治疗作用
  • 6.2 Lef对急性肝损伤小鼠有抗脂质过氧化作用
  • 5含量升高'>6.3 Lef诱导急性肝损伤小鼠Cyt.P450、Cyt.b5含量升高
  • 4诱导CYP2E1 mRNA表达上调'>6.4 Lef能逆转CCL4诱导CYP2E1 mRNA表达上调
  • 6.5 Lef能抑制免疫性肝损伤诱导的小鼠NO、iNOS mRNA表达升高
  • 7.参考文献
  • 附录
  • 致谢
  • 综述
  • 参考文献

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