抗癌药物/LDHs纳米杂化物的制备及性能研究

论文摘要

化学方法治疗癌症所采用的抗癌药物往往具有毒副作用，不仅会杀伤肿瘤细胞，也会影响正常细胞。因此，开发一种新型的药物载体材料，用以提高药效及降低抗癌药物的毒副作用，是当今药物传递系统研究领域的重要方向。这种材料应当具备的优点有：生物相容性好、稳定性好、毒性低、载药量大及可降解性等。近十多年来，层状双金属氢氧化物（Layered Double Hydroxides，简称LDHs）被越来越多地用作药物载体材料。LDHs由两种或两种以上金属元素组成，是具有水滑石层状晶体结构的氢氧化物，其层片带结构正电荷，层间有可交换阴离子，层间距可调。因此，可以将药物插入其层间，形成药物/LDHs纳米杂化物。由于药物与层板间存在静电作用、氢键作用及空间位阻效应，可以对药物进行有效控释，因此药物/LDHs纳米杂化物控释体系具有十分光明的应用前景。研究发现，阴离子型的药物可以很容易插入到LDHs中，而电中性或者疏水性的药物分子的插入却非常困难。因此，如何制备出理想载药量的非离子型的药物/LDHs，实现药物的有效插入是目前药物载体方向的具有重要意义的课题。本文选用大黄素（emodin）为客体分子，分别以Mg-Al型LDHs和Mg-Zn-Al型LDHs为主体，采用二次组装法成功制备出了大黄素/LDHs；本文还采用结构重建法，将5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，简称5-FU）客体分子插入到Mg-Zn-Al型的LDHs中。文中采用粉末X-射线衍射（XRD）、傅里叶红外变换光谱（FT-IR）、热失重（TG）、差热分析（DTA）、透射电镜（TEM）等测试手段对产物的物理化学性质进行表征，并探讨了药物的释放机理。本文主要研究内容及结论：（1）共沉淀法合成大黄素/LDHs纳米杂化物采用非稳态共沉淀法在不同条件下合成不同元素配比的药物/Mg-Al-LDHs，考察了原料配比、老化时间、反应温度对载药量的影响。研究结果表明，产物的最大载药量为7%。（2）大黄素/Mg-Al-SDS-LDHs的制备及性能研究①以十二烷基硫酸钠（SDS）为模板剂，采用二次组装法合成了大黄素/Mg-Al-SDS-LDHs，并且考察了反应温度、原料配比等因素对载药量的影响。实验结果表明，以Mg-Al-SDS-LDHs为载体，当原料配比为40%、反应pH为9.3时，在60℃条件下反应48h，可得到最大载药量为22.48%的大黄素/Mg-Al-SDS-LDHs。②XRD和FT-IR结果表明，大黄素已经插入Mg-Al-SDS-LDHs层间。在模拟人体内环境，即温度为37℃、pH分别为4.8和7.5环境下，研究了药物的释放行为。由结果得，杂化物表现出明显的缓释效果。大黄素在pH=4.8的缓冲溶液中的释放速率明显高于pH=7.5的缓冲溶液中的释放速率，这是由于释放机理不同所致。在pH=4.8的缓冲溶液中，LDHs层板会缓慢溶解，大黄素可以通过层板溶解和扩散作用进行释放。而在pH=7.5的缓冲溶液中，无机层板比较稳定，大黄素分子只能通过扩散作用释放出来。大黄素/Mg-Zn-Al-SDS-LDHs的制备与表征与大黄素/Mg-Al-SDS-LDHs的制备与表征相同，不再赘述。（3）5-FU/Mg-Zn-Al-LDHs的制备及性能研究①采用结构重建法在5-FU的氨水-水溶液中成功制备5-FU/纳米杂化物，并考察了煅烧时间、温度等因素对5-FU/Mg-Zn-Al-LDHs纳米杂化物的载药量（Ain）的影响。Zn-Al-LDHs经500℃煅烧4h后得到的前躯体，在65℃下反应48h，能得到最大载药量30%，比文献报道的结果有了很大地提高。②XRD和FT-IR结果分析表明，5-FU已插入到LDHs层间。分别考察了5-FU/Mg-Zn-Al-LDHs在pH为4.8和7.5的缓冲溶液中的释放行为，结果表明，5-FU/Mg-Zn-Al-LDHs具有明显的缓释效果；层间扩散为释放过程的控制步骤。

论文目录

• 目录
• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 选题背景
• 1.2 常用的难溶性药物传递系统及存在问题
• 1.2.1 脂质体包裹法
• 1.2.2 固体分散体法
• 1.2.3 嵌段共聚物胶束法
• 1.2.4 O/W 型微乳液法
• 1.2.5 层状双金属氢氧化物
• 1.3 LDHs 的制备
• 1.3.1 共沉淀法
• 1.3.2 离子交换法
• 1.3.3 结构重建法
• 1.3.4 水热合成法
• 1.3.5 盐－氧化物法
• 1.3.6 诱导水解法
• 1.3.7 尿素法
• 1.3.8 成核/晶化隔离法
• 1.3.9 电合成法
• 1.3.10 非平衡晶化法
• 1.4 LDHs 的表征
• 1.4.1 X 射线衍射（XRD）
• 1.4.2 红外光谱（IR）
• 1.4.3 热重、差热分析（TG、DTA）
• 1.4.4 SEM 和 TEM 分析
• 1.5 LDHs 的应用
• 1.5.1 作为药物载体
• 1.5.2 作为基因载体
• 1.5.3 作为生物传感器
• 1.5.4 用作药物的缓控释体系
• 1.5.5 作为催化剂的应用
• 1.5.6 环境化学中的应用
• 1.5.7 在电工行业中的应用
• 1.5.8 在塑料工艺中的应用
• 1.6 药物/LDHs 的制备方法
• 1.6.1 共沉淀法
• 1.6.2 离子交换法
• 1.6.3 水热合成法
• 1.6.4 结构重建法
• 1.6.5 剥离－重组法
• 1.6.6 二次组装法
• 1.7 论文研究的主要内容及创新点
• 第2章 Mg-Zn-Al 型层状双金属氢氧化物的制备及表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验药品及仪器
• 2.2.2 Mg-Zn-Al-LDHs 的制备
• 2.2.3 Mg-Zn-Al-LDHs 的表征
• 2.3 试验结果及讨论
• 2.3.1 温度对 Mg-Zn-Al-LDHs 颗粒形貌及粒径分布
• 2.3.2 Mg-Zn-Al-LDHs 的 XRD 谱图分析
• 2.3.3 Mg-Zn-Al-LDHs 样品的红外吸收光谱分析
• 2.4 本章小结
• 第3章 大黄素/Mg-Al-LDHs 纳米杂化物的制备及缓释性能研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验药品及仪器
• 3.2.2 共沉淀法制备大黄素/LDHs 纳米粒子
• 3.2.3 二次组装法制备大黄素/LDHs 纳米粒子
• 3.2.4 样品表征
• 3.2.5 释放率测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 实验条件的选择
• 3.3.2 XRD 及 IR 结果分析
• 3.3.3 差热分析
• 3.3.4 大黄素/LDHs 的缓释性能和释放机理
• 3.4 本章小结
• 第4章 大黄素/Mg-Zn-Al-LDHs 纳米杂化物的制备及缓释性能研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验原料
• 4.2.2 共沉淀法制备大黄素/LDHs 纳米粒子
• 4.2.3 二次组装法制备大黄素/Mg-Zn-Al-SDS-LDHs 纳米粒子
• 4.2.4 样品表征
• 4.2.5 载药量测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 实验条件的选择
• 4.3.2 X 射线衍射（XRD）
• 4.3.3 红外光谱（FT-IR）
• 4.3.4 大黄素/Mg-Zn-Al-SDS-LDHs 的缓释性能和释放机理
• 4.4 本章小结
• 第5章 5-FU/Mg-Zn-Al-LDHs 纳米杂化物的制备及缓释性能的研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验药品及仪器
• 5.2.2 样品表征
• 5.2.3 5-FU 标准工作曲线的绘制
• 5.2.4 载药量测定
• 5.2.5 5-FU 释放性能的研究
• 5.2.6 Mg-Zn-Al-LDHs 的制备
• 5.2.7 5-FU-LDHs 的制备
• 5.3 试验结果及讨论
• 5.3.1 实验条件的选择
• 5.3.2 FT-IR 分析
• 5.3.3 XRD 分析
• 5.3.4 5-FU/LDHs 的缓释性能和控释机理
• 5.4 本章小结
• 第6章 结论及展望
• 6.1 结论
• 6.2 展望
• 参考文献
• 附录 A 共沉淀法制备鬼臼毒素/LDHs 纳米杂化物
• A.1 鬼臼毒素介绍
• A.2 实验药品及仪器
• A.3 样品表征
• A.4 合成方法
• A.5 试验结果
• A.6 参考文献
• 附录 B 二次组装法制备巯嘌呤/LDHs 纳米杂化物
• B.1 巯嘌呤介绍
• B.2 实验药品及仪器
• B.3 样品表征
• B.4 合成方法
• B.4.1 Mg-Al-SDS-LDHs 前驱体的制备
• B.4.2 巯嘌呤/LDHs 纳米粒子的制备
• B.5 试验结果
• B.6 参考文献
• 致谢
• 在学期间主要科研成果