论文摘要
视网膜母细胞瘤（retinoblastoma, Rb）是婴幼儿最常见的一种原发性眼内恶性肿瘤,严重地威胁着患儿的视力、眼球,以及生命安全。Rb治疗方法很多,最常用最有效的治疗方法仍然是眼球摘除术。为了提高Rb患儿生活质量,并随着Rb诊疗技术水平的提高,Rb各种保守治疗方法越来越受到眼科医生的重视。放射治疗是最要的Rb保守治疗方法,治疗效果确切,但同时还存在一些缺点和不足:急性期视网膜水肿出血,慢性期眼睑皮下组织及结膜萎缩、放射性干眼病、放射性白内障、玻璃体出血、视网膜脉络膜萎缩,放射性视网膜和视神经病变、眼球萎缩、眼眶发育畸形、骨或软组织肉瘤等第二恶性肿瘤等。局部治疗和化学减容是近几十年来新近发展起来的重要Rb保守治疗方法,效果显著,但同时化疗还存在并发症:白细胞降低、心脏损害（阿霉素）、神经毒性（如长春新碱）、第二恶性肿瘤等等;局部治疗方法适应证较严格,只能用于较小的眼内Rb肿瘤。我国Rb患儿就诊时多为晚期,保守治疗率较低,保守治疗效果相对较差。为了提高Rb治疗效果,有必要寻找更有效更经济的保守治疗方法。眼内化疗可能就是一种较好的Rb保守治疗方法。本研究分析了Rb（本院所收治Rb患儿）临床诊治特点以及保守治疗情况,还进一步通过动物实验研究了Rb眼内化疗的安全性及有效性等等。第一部分视网膜母细胞瘤临床诊治特点目的分析和探讨视网膜母细胞瘤临床诊治特点。方法对我院1996年～2005年所收治的317例（362只眼）Rb患儿临床资料进行回顾性分析。结果Rb患儿初诊症状最常见是白瞳症,占81.39%,初诊年龄平均为30.18m,主诉时间平均为117.86d,眼内Rb肿瘤厚度平均为10.71mm。有家族病史者占总体的1.89%,单眼为0.37%,双眼为10.42%。眼内有多个瘤体者占总体的8.22%,单眼为3.20%,双眼为21.18%。Rb分期:眼内期占总体的55.33%,青光眼期为10.00%,眼外期为32.67%,远处播散期为1.00%,自发萎缩者1.33%。治疗方法包括传统治疗方法和保守治疗方法,放弃治疗者占总体的9.39%,保守治疗者占治疗患儿的12.50%,眼球摘除者占治疗患儿的91.46%。结论Rb患儿就诊较晚且病情比较严重,眼内Rb肿瘤体积较大,眼外期患儿所占比重较大;我国Rb治疗水平相对较低,和国外相比保守治疗率较低,眼球摘除率较高;提倡早期诊断和及时治疗,研究更适合我国、经济有效的Rb治疗方法。第二部分视网膜母细胞瘤保守治疗临床分析目的分析视网膜母细胞瘤保守治疗特点以及探讨视网膜母细胞瘤保守治疗的相关临床因素。方法对1996年～2005年所收治双眼Rb患儿中采用保守治疗方法的34例（35只眼）临床资料作回顾性分析。保守治疗方法包括局部治疗方法（激光、冷冻等）、化学减容疗法和姑息治疗方法（化疗和或放疗）。结果保守治疗失败率为62.5%;保守治疗成功组初诊年龄、保守治疗时间以及瘤体直径分别为16.33±16.28m、1055±554d及6.92±2.99mm,失败组分别为21.90±12.18m、878±76d及9.54±3.17mm,差异无统计学意义（P>0.05）;保守治疗成功组瘤体厚度为3.06±1.00mm,失败组为6.11±2.48,差异具有显著性（P<0.05）;Rb肿瘤位于后极部保守治疗失败率为86%,周边部为44%,差异具有显著性（P<0.05）。结论和国外相比,Rb保守治疗失败率较高,成功率较低（37.5%）;保守治疗效果与眼内肿瘤大小以及位置之间存在一定关系,肿物越小、位置越靠近周边部保守成功率越高,肿瘤较大、位置靠后是保守治疗失败的主要因素。第三部分视网膜母细胞瘤眼内化疗安全性研究目的研究化疗药物足叶乙苷在兔眼玻璃体内注射后对兔眼局部的毒性作用,评价其在玻璃体内应用的安全性,为进一步的临床应用提供参考。方法24只健康无眼疾新西兰大白兔,根据足叶乙甙玻璃体内注射的量1.5μg、15μg、150μg、375μg、750μg、1500μg随机分为6组,每组8只眼,此外再设正常组2只（4只眼）和对照组4只（8只眼,生理盐水代替足叶乙苷）,注射后每天进行眼部观察,注射前1d,注射后1d、3d、7d、12d作暗适应视网膜电图（electroretinogram, ERG）检查,12d处死动物,常规病理及透射电镜检查,观察视网膜形态学变化。结果玻璃体内注射足叶乙苷的量为1.5μg、15μg、150μg的3组（包括正常组及对照组）,在注射前后,其暗适应ERG、病理及透射电镜检查均未发现明显异常;玻璃体内注射量为375μg、750μg、1500μg的3组,注射后其暗适应ERG的b波振幅明显降低或成一平直的线,病理结果示视网膜不同程度的变薄、结构紊乱及神经节细胞数量减少（后极部较重,周边部较轻）,电镜结果示视网膜变薄,层次结构紊乱,神经节细胞基本消失,可看内外核层细胞固缩坏死,内外节消失,残存内节内部线粒体肿胀,嵴断裂。结论足叶乙苷对兔眼局部,尤其是视网膜,有一定的毒性作用,并且呈剂量依赖性;对足叶乙苷损伤作用,兔眼视网膜后极部比周边部敏感,相同足叶乙苷剂量,后极损伤较周边部严重;足叶乙苷兔眼玻璃体内注射安全剂量至少高达150μg,此时兔眼玻璃体内足叶乙苷的浓度远高于体外培养时Rb细胞有效抑杀浓度,因此玻璃内应用具有较高的安全性和有效性,进一步表明其临床应用的可行性。第四部分视网膜母细胞瘤动物模型建立目的建立成熟稳定的视网膜母细胞瘤动物模型,为进一步的研究作好准备。方法40只健康无眼疾新西兰大白兔,根据兔眼前房Rb细胞注入量及免疫抑制因素随机分为对照组（0.01%磷酸缓冲液代替Rb细胞）、8组（注入前房的Rb细胞浓度为4×108个/ml,数字表示细胞浓度为4×10的多少次方个/ml,以下均同）、7组、6组、激素组、结膜下组、CSA组、CTX组和CSA+CTX组共10组,每组4只（8只眼）,此外再设一正常组2只（4只眼）,兔眼前房注射Rb细胞后每天观察兔眼前房内Rb肿物的生长情况,30d处死动物,作常规病理及相关免疫组织化学检查,并分析其成瘤率,潜伏期及维持时间等。结果8组、7组、激素组、结膜下组、CSA组、CTX组及CSA+CTX组动物前房内均有不同程度的Rb肿物生长,成瘤率均为100%,潜伏期分别为3±0.76d、13.25±2.25d、2.88±0.83d、3.13±0.83d、1.50±0.76d、1.63±0.74d及1.38±0.74d,维持时间分别为9.00±1.51、3.25±1.04d、9.63±1.69d、9.38±1.30、30d、30d及30d,7组与8组、激素组及结膜下组三组和CSA组、CTX组及CSA+CTX组三组之间相比较,差异具有显著性（P<0.05）;对照组及6组动物前房内均无Rb肿物生长,成瘤率为0%;激素组及结膜下组兔眼前房内Rb肿物在2w内消失;CSA组、CTX组及CSA+CTX组兔眼前房内Rb肿物在观察的30d内不消退。结论兔眼前房内注入Rb细胞的浓度大于4×107个/ml时就有不程度的肿物生长,成瘤率为100%,注入细胞数量与前房肿物潜伏期及维持时间有关,数量越多潜伏期越短、维持时间越长;单独应用CSA滴眼液或环磷酰胺,或联合应用CSA滴眼液和环磷酰胺,均能使兔眼前房内肿物至少在30d内稳定生长。第五部分视网膜母细胞瘤眼内化疗效果的研究目的探讨视网膜母细胞瘤眼内化疗的效果及影响视网膜母细胞瘤眼内化疗的因素。方法前房内具有Rb肿物（采用CSA+CTX法制备）的88只兔眼,按兔眼前房内Rb肿物大小及眼内化疗剂量随机分为对照组（生理盐水代替足叶乙苷）、Ⅲ150组（Ⅲ表示兔眼前房内Rb肿物高度为3mm,150表示眼内注射足叶乙苷量为150μg,以下均同）、Ⅲ75组、Ⅲ37.5组、Ⅲ结膜下组、Ⅲ全身组、Ⅴ150组（Ⅴ表示兔眼前房内Rb肿物高度为5mm）、Ⅴ75组、Ⅴ37.5组、Ⅴ结膜下组及Ⅴ全身组共11组,每组8只眼,眼内化疗后每天观察兔眼局部及全身情况,30d处死动物,作常规病理及相关免疫组织化学检查,并分析前房内肿物治愈率或控制率及治愈时间等。结果Ⅲ150组、Ⅲ75组、Ⅲ37.5、Ⅴ150组、Ⅴ75组及Ⅴ37.5组兔眼前房内肿物治愈率均为100%,前房内肿物消失时间分别为2.50±0.76d、4.63±1.06d、6.25±1.04d、3.38±0.52d、6.38±1.06d及8.13±1.25d,相同肿物高度不同化疗剂量各组之间及相同化疗剂量不同肿物高度各组之间差异具有显著性（P<0.05）;Ⅲ结膜下组、Ⅲ全身组、Ⅴ结膜下组及Ⅴ全身组兔眼前房内肿物治愈率均为0%,只有不同程度的前房内肿物控制。结论眼内化疗与结膜下注射化疗及静脉注射化疗相比较治愈率最高,效果最好;眼内化疗的效果与肿物的大小及化疗时所采用的药物浓度有关,肿物越小效果越好、治愈时间越短,化疗浓度越大效果亦越显著;保守治疗采用合适的方法（根据途径、剂量等）,并选择合适的病例（根据肿瘤大小、不同的病情等）,能极大的提高保守治疗效果。
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