论文摘要
吗啡作为阿片受体激动剂在镇痛方面具有很好的疗效,但是其对心血管、呼吸、肠道、泌尿等系统均具有不同程度的副作用,长期应用会产生成瘾、耐受现象。内源性阿片系统是一个参与疼痛调节的主要肽能系统,EM-2和Biphalin作为阿片受体激动剂,近年来得到了大量的研究。神经肽FF有对抗吗啡的成瘾作用,并可降低吗啡的成瘾受体μ受体的含量。作为一种阿片调节肽,NPFF可以调节多种生理功能,包括痛觉、依赖和耐受、心血管、体温、胃肠道等等。因此,根据以上的研究进展,我们研究组经过大量实验设计并筛选出两种由μ阿片系统和NPFF系统杂合的新的杂合肽EN-9和BN-9,动物实验研究发现EN-9和BN-9能够表现出很好的中枢镇痛活性,且具有低镇痛耐受或无镇痛耐受、对胃肠运动影响小等优点,有效的降低了阿片类镇痛药普遍存在的耐受及便秘等副作用,在治疗临床疼痛方面具有较好的应用价值。本论文进一步对两种新型药物的安全性进行系统评价,为后期的临床研究提供基础。本论文进一步对两种新型药物的安全性进行系统评价。我们分别对两种药物的急性毒性、最大耐受量、溶血性、过敏性、药物对血压和心率的影响、药物对神经系统毒性、药物的酶解稳定性、药物血浆蛋白结合率等方面进行了系统安全性评估。结果显示,静脉给药途径时,EN-9的LD50=55.93mg/kg, BN-9的LD50=128.97mg/kg。皮下给药途径下,EN-9的最大耐药量>1680mg/kg; BN-9的最大耐药量>2000mg/kg。 EN-9和BN-9在二者的有效剂量下均不会引起溶血；对大鼠血压和心率均表现出影响,EN-9表现出使大鼠血压和心率在一定范围内呈剂量依赖性的升高,BN-9表现出使大鼠血压和心率在一定范围内呈剂量依赖性的降低；两种药物在1-100μmo1基本没有神经毒性；EN-9体外酶解半衰期t1/2=71.92±4.06min, BN-9体外酶解半衰期t1/2=254.56±11.60 min。对血浆蛋白有不同程度的结合,EN-9属于中高程度的蛋白结合,BN-9属于中低程度的蛋白结合；BN-9不具有过敏性,但EN-9有一定过敏性。根据目前的研究结果表明：EN-9的有过敏现象是其应用于临床的瓶颈,而BN-9的安全性较好。本论文研究为EN-9和BN-9后期的临床研究及新药申报提供了基础。