论文摘要
研究背景和意义:心肌梗死导致心肌细胞丢失,非梗死区心肌细胞肥大,间质纤维化,这种重构最终引起心功能下降。心肌细胞凋亡参与心脏重构,是造成心肌梗死后心肌细胞持续丢失的重要原因。血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-ConvertingⅠenzyme inhibitor ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（angiotensin II type 1 receptor blockers ARB）均具有抑制心肌细胞凋亡,改善心室重塑的作用,但是关于ARB对心肌梗死的影响以及ACEI和ARB联用是否比单用更优还有争议。另外部分患者在应用RAS阻断剂的基础上仍然发生心肌梗死,对这部分患者是否仍然会因使用RAS阻断剂而受益在临床上很难判断。血管紧张素转换酶2（Angiotensin-Converting enzyme 2 ACE2）是新发现的血管紧张素转换酶（Angiotensin-Converting enzyme ACE）同系物,与RAS系统可相互影响,对心功能具有保护作用,但关于心肌梗死后ACE2变化及RAS阻断剂对其影响的研究还较少,关于ACE2表达与心肌细胞凋亡的关系目前还没有研究报道。故本课题以心肌梗死大鼠为模型,观察心肌梗死后心肌细胞凋亡情况,评价ACEI,ARB单用或联用预处理对心肌细胞凋亡的影响及其与ACE2的关系。方法:90只SD大鼠随机分为5组,每组18只:（1）假手术组;（2）心肌梗死组（手术+生理盐水）;（3）替米沙坦组（手术+替米沙坦1mg/kg.d）;（4）福辛普利组（手术+福辛普利10mg/kg.d）;（5）联合用药组（手术+替米沙坦1mg/kg.d+福辛普利10mg/kg.d）;分为心肌梗死后24小时和14天两个时间点,每组每个时间点9只。管饲给药2周后除假手术组外,其余大鼠结扎冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,建模后继续给药至各时间点。在规定时间点有创测血压后采集标本。左室取出后计算左室质量指数（left ventricular mass index LVMI）;TUNEL法检测心肌细胞凋亡;免疫组化学法（immunohistochemistry IHC）检测血管紧张素转换酶2（angiotensin-convertion enzym 2 ACE2）蛋白的表达;逆转录-聚合酶联反应(Reverse Translation-Pclymerase Chain Reaction RT-PCR法检测ACE2mRNA的表达变化。结果:（1）心肌梗死后24小时及14天,替米沙坦组和福辛普利组血压与梗死对照组没有差别,联合用药组血压低于单独用药组。（2）心肌梗死后14天,梗死组大鼠LVMI显著增加,替米沙坦与福辛普利显著降低LVMI。（3）心肌梗死后24小时,梗死区,梗死周边区心肌细胞凋亡显著增加（1.42%;2.37%）,远离梗死区心肌细胞凋亡未见显著增加（0.25%）。（4）心肌梗死后14天,梗死区心肌细胞凋亡指数已与假手术组没有差别,梗死周边区心肌细胞凋亡上升（3.01%）,远离梗死区亦见到细胞凋亡显著增加（0.74%）。（5）替米沙坦与福辛普利干预组在心梗后24小时,梗死区和梗死周边区心肌细胞凋亡率低于梗死对照组,但没有达到显著性。（6）替米沙坦干预组在心梗后14天,梗死周边区及远离梗死区心肌细胞凋亡显著下降（2.20% vs 3.09% p<0.05;0.38% vs 0.74% p<0.05）,在福辛普利组亦得到相同结果（2.25% vs 3.09% p<0.05;0.40% vs 0.74% p<0.05）联合用药与单独用药相比没有进一步降低凋亡率（2.20%;0.42%）。（7）心肌梗死后14天,心肌梗死组ACE2蛋白表达显著高于假手术组（p<0.05）,替米沙坦,福辛普利及联用药组表达进一步增加（p<0.05）,其中替米沙坦组ACE2蛋白表达显著高于另两个用药组（p<0.05）。（8）心肌梗死后14天心肌梗死组ACE2mRNA未见明显增加,替米沙坦组ACE2mRNA表达显著增加（p<0.05）,福辛普利和联用药组ACE2mRNA表达亦增加,但差异没有显著性。（9）心肌梗死后14天,直线相关性分析显示在梗死周边区和远离梗死区心肌细胞凋亡指数与ACE2蛋白表达显著负相关（r=-0.576,p<0.01; r=-0.491,p<0.01）。结论:（1）心肌梗死后心脏持续存在心肌细胞凋亡。（2）替米沙坦,福辛普利及二者联用预处理均能抑制心肌梗死后心肌细胞凋亡,替米沙坦与福辛普利效果相当,而联用不比单用更能抑制心肌细胞凋亡。（3）替米沙坦,福辛普利及二者联用均能增加心肌梗死后ACE2的表达,替米沙坦较福辛普利和联合用药更能增加ACE2的表达。（4）ACE2蛋白表达与心肌细胞凋亡存在显著负相关性,可能具有抑制心肌细胞凋亡的作用,这也可能是RAS阻断剂抑制心肌细胞凋亡的机制之一。
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