新型4-苯胺喹唑啉类分子靶向抗癌药物的制备及其微胶囊化研究

论文摘要

4-苯胺喹唑啉衍生物是一类高效的杂环化合物，在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面都表现出了良好的生物活性，目前作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，已经广泛地应用于肿瘤治疗领域，先后有100多种4-苯胺喹唑啉衍生物作为抗癌药物成功上市或已进入临床试验阶段。本研究合成了一系列新型4-苯胺喹唑啉衍生物，评价其抗癌活性，并对该系列化合物的微胶囊化技术进行了探索性研究。本研究具有较大的学术价值，对抗癌药物开发及应用等方面具有一定积极的影响，若其研究成果在恶性肿瘤治疗中得到应用，必将产生巨大的社会效益。本研究首先以4-氯-6-碘喹唑啉与3-氯-4-甲氧基苯胺为原料，在中和剂存在的条件下，通过芳胺亲核取代反应，合成了4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-碘喹唑啉，然后在催化剂与中和剂存在的条件下，4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-碘喹唑啉分别与3-氨基苯硼酸水合物、3-氨基甲酰苯硼酸、3-氰基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸、4-三氟甲氧基苯硼酸、呋喃-2-硼酸和5-甲醛基呋喃-2-硼酸发生Suzuki偶联反应，合成了7种新型4-苯胺喹唑啉衍生物，最后以这七种化合物中的4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉为原料，在中和剂存在的条件下，分别与乙酸酐、三氟乙酸酐和马来酸酐发生酰基化反应，合成了3种含酰胺基的4-苯胺喹唑啉衍生物。该系列化合物的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱以及元素分析等表征技术证实与设计的结构相符。研究发现，该系列4-苯胺喹唑啉衍生物对肺腺癌细胞株A549、胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株Bel-7402、鼻咽癌细胞株CNE2等癌细胞株的体外生长有明显的抑制作用，说明它们均具有一定的抗癌活性，尤其对于胃癌细胞株SGC7901的抑制活性较好。其中4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉有更好的选择性，抗癌活性优良，生物毒性较低，对多种癌细胞株的IC50均在0.05-0.125mM范围，具有被进一步开发成抗癌药物的潜能。本研究对比了不同方法制备乙基纤维素包覆4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-碘喹唑啉微胶囊，利用红外光谱、扫描电镜对其进行表征，并采用正交设计试验法，讨论搅拌速度、芯材壁材质量比、搅拌时间三种因素对微胶囊制备的影响。结果表明该三种因素对胶囊制备的影响的重要性次序为搅拌时间>芯材壁材质量比>搅拌速度。当搅拌速度为1700rpm，芯材壁材质量比为1:6，搅拌时间为3h时，制备的微胶囊形貌、粒径分布、分散状态最佳。同时讨论了乙基纤维素包覆4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉微胶囊的制备工艺及缓释性能。结果表明当搅拌速度为800rpm，芯材壁材质量比为1:3时，制备的微胶囊的效果较好，其包封率和载药量分别达到61.18%和15.29%，在模拟胃液中达到良好的缓释效果，两个小时内其缓释度接近65%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 靶向抗癌药物简述
• 1.1.1 靶向抗癌药物的分类
• 1.1.2 蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其作用机理
• 1.1.3 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶及其抑制机理
• 1.2 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
• 1.2.1 进入临床试验阶段的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂
• 1.2.2 未进入临床试验阶段的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂
• 1.3 微胶囊技术简述
• 1.3.1 微胶囊的主要制备方法
• 1.3.2 药物微胶囊化的作用
• 1.3.3 用于药物微胶囊壁材的高分子材料
• 1.4 乙基纤维素包覆药物的研究进展
• 1.5 本研究课题的目的意义、主要内容及创新之处
• 1.5.1 本研究课题的目的与意义
• 1.5.2 本研究课题的主要研究内容
• 1.5.3 本研究课题的创新之处
• 第二章 4-苯胺喹唑啉衍生物的合成、表征及抗癌活性
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验原料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 4-苯胺喹唑啉衍生物的制备
• 2.1.4 测试与表征
• 2.1.5 4-苯胺喹唑啉衍生物的抗癌活性测试
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 4-苯胺喹唑啉衍生物的红外光谱分析（FT-IR）
• 2.2.2 4-苯胺喹唑啉衍生物的核磁共振氢谱分析（1H-NMR）
• 2.2.3 4-苯胺喹唑啉衍生物的质谱分析（MS）
• 2.2.4 4-苯胺喹唑啉衍生物的元素分析（EA）
• 2.2.5 4-苯胺喹唑啉衍生物的抗癌活性评价
• 2.3 本章小结
• 第三章 药物微胶囊化研究
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验原料
• 3.1.2 实验仪器
• 3.1.3 乙基纤维素包覆 4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-碘喹唑啉微胶囊的制备
• 3.1.4 乙基纤维素包覆 4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉微胶囊的制备
• 3.1.5 测试与表征
• 3.2 结果与分析
• 3.2.1 乙基纤维素包覆 4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-碘喹唑啉微胶囊研究
• 3.2.2 乙基纤维素包覆 4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉微胶囊制备工艺优化
• 3.2.3 乙基纤维素包覆 4-苯胺喹唑啉衍生物微胶囊的红外表征
• 3.2.4 乙基纤维素包覆 4-（3-氯-4-甲氧基苯胺基）-6-（3-胺基苯基）喹唑啉微胶囊缓释性能研究
• 3.3 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果
• 致谢
• 附件