论文摘要
目的:支气管哮喘是一种常见的呼吸道疾病,其发病机制较为复杂,现已证实其发生过程可能受到免疫调控的影响。越来越多的证据表明支气管哮喘与Th1/Th2细胞亚群比例失衡密切相关。T-bet和GATA-3是在Th细胞分化为Th1细胞和Th2细胞过程中起重要作用的两种转录因子,在哮喘中存在T-bet低表达和GATA-3高表达。由此推断T-bet和GATA-3决定Th1/Th2分化方向。同时,大量研究证实T-bet低表达和GATA-3高表达的小鼠表现出与哮喘相类似的气道重塑特征,故而说明在早期的气道重塑中,T-bet/GATA-3比率的失衡可能发挥重要作用。气道重塑是在炎症基础上的损伤修复过程,生长因子、细胞因子、炎症介质和酶等多种因素参与了气道重塑,糖皮质激素在治疗哮喘气道炎症的同时,还能通过多种机制来抑制气道重塑。本研究通过制备动物哮喘模型,观察大鼠肺转录因子T细胞表达的T盒（T-bet）/GATA连接蛋白-3（GATA-3）的mRNA和蛋白表达水平,研究其比率与哮喘早期气道重塑指标α-平滑肌动蛋白（α-SMA）和Ⅰ型胶原的关系,寻求T-bet/GATA-3的表达平衡点,及早干预气道重塑的进程,为支气管哮喘的治疗提供新的更为有效的方法。同时对大鼠哮喘模型予以布地奈德（BUD）干预治疗,了解糖皮质激素对转录因子T-bet/GATA-3以及气道重塑指标Ⅰ型胶原和α-SMA的影响,从分子水平探讨糖皮质激素对哮喘大鼠气道重塑的干预作用及其机制,为糖皮质激素在哮喘中的应用提供理论依据。方法:将健康wistar大鼠随机分为正常对照组（blank group）,OVA组即哮喘模型组（Ovalbumin,OVA group）和布地奈德组（Budesonide,BUD group）各10只。采用实时定量-聚合酶链反应（Quantitative Real-time PCR）法测肺组织中T-bet mRNA和GATA-3 mRNA的表达强度;免疫印迹法（western blotting）测肺组织中T-bet和GATA-3蛋白的表达强度;采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定成纤维细胞提取物中Ⅰ型胶原的表达强度;免疫组化法测定肺组织中α-SMA的表达水平;分别比较T-bet和GATA-3mRNA和蛋白的比率变化与α-SMA和Ⅰ型胶原的变化关系;布地奈德（BUD）干预治疗干预后,转录因子T-bet/GATA-3以及气道重塑指标Ⅰ型胶原和α-SMA的表达水平。统计学分析:所有数据均以均数±标准差（（?）±s）表示,采用SPSS10.0软件处理。样本间均数的比较采用t检验。相关性检验采用pearson直线相关分析。P＜0.05表示有统计学意义,P＜0.01表示有显著统计学意义。结果:1.OVA组肺组织中T-bet mRNA和蛋白的表达强度较正常对照组显著减弱（P＜0.05）,而GATA-3 mRNA和蛋白的表达强度较正常对照组显著增强（P＜0.05）,T-bet/GATA-3 mRNA和蛋白比率较正常对照组显著减弱（P＜0.05）;布地奈德组肺组织中T-bet mRNA和蛋白的表达强度与OVA组比较无统计学意义（P＞0.05）,而GATA-3 mRNA和蛋白的表达强度与OVA组比较显著减弱（P＜0.05）,T-bet/GATA-3 mRNA和蛋白比率较OVA组显著增强（P＜0.05）。2.OVA组肺中支气管的α-SMA的表达较正常对照组显著增强（P＜0.05）;布地奈德组肺中支气管的α-SMA的表达较OVA组显著减弱（P＜0.05）。3.OVA组的成纤维细胞（LF）提取物中的Ⅰ型胶原含量显著高于正常对照组（P＜0.05）;布地奈德组肺中支气管的Ⅰ型胶原含量显著低于OVA组（P＜0.05）。4.T-bet/GATA3的mRNA和蛋白的比率与α-SMA的水平呈负相关;与Ⅰ型胶原的水平亦呈负相关。结论:1.在大鼠哮喘模型中,转录因子T-bet/GATA-3失衡表达,表现为转录因子T-bet mRNA和蛋白的低表达,GATA-3 mRNA和蛋白的高表达;T-bet/GATA-3mRNA和蛋白表达量的比值低下,可客观反应哮喘的免疫失衡。2.T-bet/GATA-3比率与哮喘早期气道重塑的指标α-平滑肌动蛋白（α-SMA）和Ⅰ型胶原等呈线性负相关,说明T-bet/GATA-3失衡很可能是哮喘早期气道重塑的重要原因之一。3.布地奈德可下调GATA-3的表达,进而调节T-bet/GATA-3的比率,逆转Th1/Th2失衡,并能降低α-SMA和Ⅰ型胶原的表达,所以早期应用布地奈德不但能控制哮喘,并且能预防气道重塑的发生。
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