双相识别萃取、泡沫分馏手性拆分药物对映体研究

论文摘要

本文采取双相识别手性萃取法,在两相分别加入不同的手性选择剂对氧氟沙星对映体进行了拆分并初步探讨了萃取机理；采用泡沫分馏联用双相识别溶剂萃取技术拆分氧氟沙星外消旋体；并用泡沫分馏法考察了β-环糊精对L-扁桃酸的包结作用。主要研究内容如下：（1）在水相中使用β-环糊精（β-CD）、有机相中使用L-（-）-二苯甲酰酒石酸（L-（-）-DBTA）和二（2-乙基己基）磷酸（D2EHPA）形成的复合物作为手性选择试剂,对氧氟沙星对映体进行萃取拆分,考察了pH、水相与有机相体积比、β-CD浓度、氧氟沙星对映体浓度、L-DBTA浓度及萃取试剂的组合方式等因素对分离因子和对映体过量值的影响。结果表明：当pH=7.0、相比为5、β-CD浓度为0.011g/mL、氧氟沙星的浓度为0.002 g/mL及L-（-）-DBTA浓度为0.055 g/mL时,分离因子（α）最高可达到2.48,水相对映体过量值（e.e%）可达40.4。同时,探讨了手性选择剂与氧氟沙星对映单体在两相中分别可能存在的作用机理。通过实验发现,二元手性选择剂复合萃取拆分能够实现药物外消旋体的高效拆分,这对于萃取体系的优化以及实现手性萃取拆分的工业化放大有一定的指导作用。（2）将泡沫分馏技术与溶剂萃取技术联用,对氧氟沙星外消旋体进行了立体选择性拆分,实验以L-（-）-DBTA为手性选择剂,D2EHPA为协同萃取剂,十二烷基硫酸钠（SDS）为起泡剂,正辛醇为有机溶剂,主要考察了回流时间、氧氟沙星的量、起泡剂SDS的量、pH、D2EHPA的量、L-DBTA的量对拆分性能的影响,确定了最优工艺条件：在泡沫分馏柱填料层高度一定时,调整空气流速形成稳定泡沫层,L-（-）-DBTA浓度为0.11g/mL,氧氟沙星浓度为1.67mg/mL, SDS浓度为0.42mg/mL,水相体积为120mL,有机相的体积为20mL（有机相中V正辛醇：VD2EHPA=14:6）,水相的pH为7,回流时间为4h。同时,探讨了手性选择剂与氧氟沙星对映体在泡沫分馏过程中可能的作用机理。研究发现,该联用技术能有效提高手性拆分的立体选择性。（3）基于泡沫分馏技术利用紫外光谱法对β-环糊精与L-扁桃酸包结作用的影响进行研究。通过实验得出包结作用的最优条件是：β-环糊精与L-扁桃酸质量浓度比为10：1,回流时间30min,回流气速为37.5L/h,溶液的pH值为4.0。实验发现,β-环糊精与L-扁桃酸仅形成一种类型的包结复合物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 手性与手性药物
• 1.2 手性药物拆分的必要性
• 1.3 手性拆分的主要方法
• 1.4 泡沫分离技术
• 1.4.1 泡沫分离技术的简介
• 1.4.2 泡沫分馏手性拆分技术
• 1.5 研究目的意义及主要研究内容
• 第二章 双相识别手性萃取拆分氧氟沙星对映体
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 仪器与试剂
• 2.1.2 实验方法
• 2.1.3 色谱定量分析方法
• 2.2 双相识别复合萃取理论
• 2.2.1 实验原理
• 2.2.2 萃取理论
• 2.2.3 两相中可能的反应机理
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 萃取拆分试剂的研究
• 2.3.2 pH值对拆分效果的影响
• 2.3.3 氧氟沙星初始浓度对拆分效果的影响
• 2.3.4 水相与有机相体积比对拆分效果的影响
• 2.3.5 β-CD用量对拆分效果的影响
• 2.3.6 L-（-）-DBTA初始浓度对拆分效果的影响
• 2.4 本章小结
• 第三章 泡沫分馏手性萃取拆分氧氟沙星外消旋体
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 仪器与试剂
• 3.1.2 实验方法
• 3.1.3 色谱分析条件
• 3.1.4 实验原理
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 回流时间对拆分效果的影响
• 3.2.2 水相pH对拆分效果的影响
• 3.2.3 氧氟沙星初始浓度对拆分效果的影响
• 3.2.4 L-（-）-DBTA初始浓度对拆分效果的影响
• 3.2.5 D2EHPA初始浓度对拆分效果的影响
• 3.2.6 SDS浓度对拆分效果的影响
• 3.2.7 泡沫分馏萃取前后水相中氧氟沙星对映体色谱图分析
• 3.3 本章小结
• 第四章 基于泡沫分馏探讨β-环糊精与L-扁桃酸包结作用
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 仪器与试剂
• 4.1.2 分析方法
• 4.2 结果讨论
• 4.2.1 β-CD浓度对包结作用的影响
• 4.2.2 回流时间对包结作用的影响
• 4.2.3 通入空气气速对包结作用的影响
• 4.2.4 溶液pH对包结作用的影响
• 4.2.5 泡沫分馏对包结作用的影响
• 4.3 本章小结
• 结论与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士期间发表的论文