吲哚美辛经皮贴剂的研究

论文摘要

吲哚美辛,是一种非甾体抗炎药,具有抗炎、解热及镇痛作用,用于急慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎及骨关节炎等疾病的治疗。用吲哚美辛治疗往往需要长期用药,吲哚美辛常见的副反应为胃肠道反应,严重时可引起胃出血及穿孔。吲哚美辛临床疗效显著,但其严重的不良反应限制了它的应用。本文考虑将吲哚美辛制成经皮给药贴剂的主要目的是提高疗效,减少副作用,提高患者的用药依从性。首先进行了吲哚美辛经皮给药贴剂处方的设计。本文用DSC对药物和MASCOS 10压敏胶等辅料相互作用进行了考察,实验结果表明药物和辅料无相互作用。本文采用卧式双室扩散池以大鼠腹部皮肤为渗透屏障,对吲哚美辛经皮给药贴剂进行了体外透皮实验。用单因素考察方法对系统中的促渗剂进行了筛选,发现氮酮和薄荷脑联合使用12小时累计透过量和稳态流量分别为188.4±28.34μg/cm2和17.0±2.00μg/cm2/h,能够显著的增加药物的经皮吸收,故选择二者作为优选贴剂的透皮吸收促进剂。本文制定了吲哚美辛贴剂的质量标准,包括制剂黏性（初黏力、持黏力、剥离强度）、制剂含量、释放度等。初步稳定性试验结果显示,采用药用复合膜包装的贴剂对光、热、湿等均较稳定;预计有效期可达两年。但仍应注意在阴凉处避光保存。为了对吲哚美辛的口服和局部给药方式进行比较,本文以Wistar大鼠为研究对象,考察了吲哚美辛混悬液口服给药和贴剂局部用药后,药物在大鼠血液和局部组织如皮肤、肌肉的分布。将血药浓度—时间数据用DAS软件进行拟合计算,求出吲哚美辛在大鼠体内的各项药代动力学参数。经皮给药的主要药代动力学参数最大血药浓度(Cmaxl,药—时曲线下面积([AUC]0-48h),血药浓度达峰时间(tmax),半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT0-48h)分别为1.92μg/ml,47.99μg·h/ml,11.90h,9.70h,16.65h。口服给药后,在实验给药剂量下,皮肤层内没有测到药物。说明只有极少量的药物通过血管进入皮肤,此时局部药物浓度太低,无法检测。实验结果表明局部给药在获得较高的局部组织浓度的同时避免了较高的血药浓度,因此优于口服给药途径,达到了实验的最初目的。本论文对吲哚美辛经皮贴剂的处方、质量和皮肤药物动力学进行了详尽的研究,期望对吲哚美辛经皮贴剂的工业化生产提供理论依据。

论文目录

• 目录
• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 前言
• 1.1 炎症的发病机理和非甾体抗炎药
• 1.2 吲哚美辛简介
• 1.3 经皮给药制剂
• 1.4 课题的提出
• 第2章 吲哚美辛贴剂的制备和处方筛选
• 2.1 材料与仪器
• 2.1.1 药品、试剂和动物
• 2.1.2 仪器
• 2.2 吲哚美辛贴剂的制备工艺
• 2.3 吲哚美辛与贴剂中辅料相互干扰
• 2.4 贴剂处方筛选
• 2.4.1 分析方法的建立
• 2.4.1.1 检测波长的确定
• 2.4.1.2 色谱条件
• 2.4.1.3 专属性考察
• 2.4.1.4 标准曲线的制备
• 2.4.1.5 回收率测定
• 2.4.1.6 精密度测定
• 2.4.1.7 数据处理
• 2.4.2 鼠皮的处理
• 2.4.3 贴剂体外经皮渗透性测定方法
• 2.4.4 经皮渗透促进剂的筛选
• 2.4.4.1 氮酮用量筛选
• 2.4.4.2 薄荷脑用量筛选
• 2.4.4.3 其它渗透促进剂的筛选
• 2.5 吲哚美辛贴剂与日本市售吲哚美辛贴剂经皮渗透性比较
• 2.6 讨论
• 2.7 本章小结
• 第3章 吲哚美辛贴剂的质量标准的制订
• 3.1 材料与仪器
• 3.1.1 试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.2 贴剂黏性的考察
• 3.2.1 初黏力
• 3.2.2 持黏力
• 3.2.3 剥离强度
• 3.3 贴剂含量测定方法研究
• 3.3.1 方法的筛选
• 3.3.2 系统适用性试验
• 3.3.3 线性相关性试验
• 3.3.4 含量测定方法
• 3.3.5 精密度试验
• 3.3.6 稳定性试验
• 3.3.7 重现性试验
• 3.3.8 回收率试验
• 3.3.9 三批样品含量测定结果
• 3.4 贴剂体外释放度考察
• 3.4.1 方法的筛选
• 3.4.2 系统适用性试验
• 3.4.3 线性相关性试验
• 3.4.4 释放度测定方法
• 3.4.5 精密度试验
• 3.4.6 稳定性试验
• 3.4.7 重现性试验
• 3.4.8 回收率试验
• 3.4.9 转速考察
• 3.4.10 均一性试验
• 3.4.11 样品测定结果
• 3.5 讨论
• 3.6 本章小结
• 第4章 吲哚美辛贴剂稳定性试验研究
• 4.1 加速试验
• 4.2 长期试验
• 4.3 本章小结
• 第5章 吲哚美辛贴剂皮肤药物动力学研究
• 5.1 材料与仪器
• 5.1.1 药品、试剂和动物
• 5.1.2 仪器
• 5.2 测定方法的确定
• 5.2.1 测定方法的选择
• 5.2.2 色谱条件
• 5.2.3 生物样品的处理
• 5.2.3.1 血浆样品的处理
• 5.2.3.2 皮肤样品的处理
• 5.2.3.3 肌肉样品的处理
• 5.2.4 方法专属性考察
• 5.2.5 标准曲线的绘制
• 5.2.6 回收率的测定
• 5.2.7 精密度准确度的测定
• 5.3 实验方法
• 5.3.1 用药部位
• 5.3.2 实验方法
• 5.3.3 取样方法
• 5.3.4 数据的处理
• 5.4 实验结果和讨论
• 5.5 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文