尿血管紧张素原（AGT）在急性失代偿性心力衰竭病人AKI中的预测作用和预后价值

论文摘要

研究背景和目的急性失代偿性心力衰竭（ADHF）病人容易并发急性肾损伤（acute renal injury, AKI）,即心肾综合征（Ⅰ型）。心衰病人并发肾损伤不但增加病情复杂性,还增加了病人死亡率,延长住院时间及增高医疗费用。新英格兰医学杂志2012年刊发的研究表明,发生心肾综合征的患者,其60天内再住院和死亡率超过33%。广东省器官衰竭防治重点实验室在省内心力衰竭病人群的研究资料显示,心肾综合征发生率达44%,死亡率达23-37%,超过30%病人肾功能障碍不能完全恢复。由此可见,对于这一高死亡率、高后遗症率、涉及心、肾两个重要脏器的危重疾病,临床医生迫切需要能早期诊断的可靠方法,通过及时干预,降低病人的致残率和死亡率。目前临床上诊断AKI指标是血肌酐,但肾功能要持续损伤一大半时才会出现血肌酐升高,故血肌酐不是肾损伤的早期敏感指标。2005年权威医学杂志《柳叶刀》发表了通过检测尿明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）预测心脏手术病人术后急性肾损伤的文章,证实了尿生物学标志物可以早期诊断肾功能损伤。此后,因尿液检测的无创性和简便性,研究尿生物学标志物预测疾病成为医学热点。NGAL目前已被公认为早期诊断肾损伤的生物学标志物,但单一的生物学标志物在临床上应用是不足够的,寻找其他潜在的生物学标志物,通过比较和联合预测,将进一步提高早期诊断疾病的水平。目前心肾综合征发病机制尚不完全清楚,肾素-血管紧张素系统异常激活被公认为是重要机制之一。尿AGT在动物模型、人类慢性肾脏病等研究中被认为可以直接反应肾内RAS水平,是肾内RAS的标志物。I型心肾综合征中,肾脏局部RAS活性是否与AKI发生、发展相关值得深入研究本研究目的是探明尿AGT能否作为急性失代偿性心力衰竭病人发生AKI的早期生物学标志物,并与目前公认的生物学标志物NGAL相比,分析其预测作用；其次探明尿AGT能否预示AKI进展和临床预后。方法1、研究设计：前瞻性,多中心,观察性研究,时间2010年2月～2012年12月。2、研究人群：因急性失代偿性心力衰竭住南方医院和广东省人民医院的病人,诊断标准：2005年欧洲心脏病学会急性失代偿性心力衰竭诊断和治疗指南。3、纳入排除标准：纳入标准：具有心衰的症状（呼吸困难）和体征（如肺部湿罗音、低血压、组织灌注不足；颈静脉压增高、外周性水肿、肝肿大、肠淤血等右心衰体征）,X线胸片示肺淤血；排除标准：院前及入院后使用万古霉素、氨基糖甙抗生素或造影剂,慢性肾脏病（eGFR小于60ml/min或接受慢性肾脏透析治疗）,尿路梗阻、恶性肿瘤和感染者,入院后接受心脏外科手术、造影术,肾动脉狭窄,多器官功能衰竭,入院时间不足24小时,年龄小于18岁,外院经治疗后转入我院。4、研究时间：整个住院期间。5、尿血管紧张素原（urine angiotensinogen, UAGT）,尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin, UNGAL）。入院1周内：每天留取晨尿标本10ml,低温离心（4℃,3000rpm*15min）后分装储于-80℃冰箱待检；血AGT,每两天留血1次,4ml （EDTA抗凝管）,低温离心（4℃,3000rpm*15min）分离血浆后分装储于-80℃冰箱待检。入院1周后,每2-3天留取一次血、尿标本,方法同前。标本留取时间点见表1。6、其他临床指标：人口学,既往病史,临床指标。7、研究终点a)主要终点：AKI; KDIGO2012标准（本文采用血肌酐标准）分级见表2KDIGO2012标准（满足一下任何一条即可诊断AKI）：ⅰ.48小时内血肌酐上升≥26.5umol/L （0.3mg/dl）ⅱ.7天内血肌酐升至1.5倍基线值以上ⅲ.尿量<0.5ml/kg/h超过6小时b)次要终点：出院时AKI不恢复（血肌酐未降至基线水平）；1年内死亡；1年内再住院；1年内进展至CKD （KDIGO2012标准）统计学处理（二级标题）1.分组：按病人住院期间是否发生AKI,分为AKI组（发生组,n=50）和no-AKI组（未发生组,n=95）。2.两组基线资料包括人口学、病史及临床指标。分类变量（性别、并存病、病因及心衰分级）的组间比较采用Fisher精确检验或Pearson卡方检验；正态分布连续变量（年龄、收缩压、舒张压、血Na、血K、血肌酐、Hb）的组间比较采用independent-samples T Test;非正态分布连续变量（NT-pro-BNP、UPro/cr、UAlb/cr）的组间比较采用Mann-Whitney U Test。两组间比较见结果章节Table1。3.两组间第1-7天尿AGT和尿NGAL水平比较采用Mann-Whitney U Test,见Table2和Table3;原始值对数10转换后作7天内趋势图,见Figure1, Figure2。两组间第1、3、5、7天血AGT水平比较采用independent-samples T Test,原始值作7天内趋势图,Table4, Figure3。4.建立二分类Logistic回归模型分析AKI预测因子（predictor）,因变量为AKI（1、0）。先单因素分析与AKI有关的自变量,选择P<0.10和临床重要的自变量,纳入模型后进行多因素Logistic回归分析。自变量的选择原则：研究目的（预测AKI的发生,故选择住院第1天的尿AGT和NGAL）;专业判断（临床已公认与AKI有关的预测因素,如age、DM、Hypertension、尿白蛋白、原发病严重程度等）。住院第1天尿AGT按不同高低水平分级后作为分类自变量进入Logistic回归模型。见结果章节Table5。5.受试者工作特性曲线（ROC）分析：尿AGT, NGAL单独预测AKI的曲线下面积。多变量联合预测时建立Logistic回归模型计算预测概率值,以该预测值作为检验变量进行预测AKI的ROC分析。多变量预测AKI的模型有：1、临床模型,自变量包括年龄、性别、糖尿病、高血压、原发病严重程度和尿白蛋白肌酐比值；2、临床模型+尿NGAL,3、临床模型+尿NGAL+尿AGT,见Figure4、Figure5、Figure6。6.尿指标（AGT. NGAL）+临床模型预测AKI与单纯临床模型预测AKI的R0C比较：见Table67.尿指标（AGT）预测严重的AKI （severe AKI）:先比较severe AKI, AKI （stage1）和未发生AKI （no-AKI）三组的尿AGT水平（对数转换值的直方图）,后计算尿AGT预测severe AKI的AUC和95%CI。见Figure7, Figure8。8.按病人住院前有无规律使用RASI药物将研究病人群分为2个亚组：使用组和未使用组；比较亚组内发生AKI者和未发生者尿AGT水平（对数转换值的直方图）,ROC分析：亚组内住院第1天尿AGT预测AKI的曲线下面积。见Figure10,Figure119.50例AKI病人,按出院时肾功能是否恢复（血肌酐降至基线水平）分布恢复组和未恢复组,比较两组的临床指标和AKI确诊第1天尿AGT水平,见Table7; ROC分析：尿AGT预测AKI不恢复的曲线下面积,见Figure910. Kaplan-meier法分析住院第1天高低尿AGT水平组（ROC分析中约登指数最大时的cutoff为界）入院1周内AKI累积发生率,1年内的累积死亡率和再住院率,Cox regression法计算高尿AGT水平组比较低尿AGT水平组的HR和95%CI。Figure12, Figure13, Figure14。11.按发病1年内是否进入慢性肾脏病（CKD）,将AKI病人分为进展至CKD组和未进展至CKD组,比较2组间临床指标和不同时间点的尿AGT水平（对数转换值）,见Figure15, Table8, Table9; ROC分析：尿AGT水平和升幅预测AKI后进展至CKD曲线下面积,见Figure16。结果1.两个中心共收治ADHF病人181例,排除36例,纳入145例。2.145例病人中,50例住院期间发生AKI,发生占比34.5%。3.AKI发生时间点为入院第2-7天,中位数是第3天。4.按是否发生AKI将病人分为AKI（n=50）和no-AKI（n=95）两组,基线资料见Table1。AKI组较no-AKI组年龄大,糖尿病和高血压发生率高,心衰程度重（NT-pro-BNP高）；AKI组尿蛋白和尿微量白蛋白水平显著高于no-AKI组;AKI组和no-AKI组在原发病、性别、基线血肌酐、既往心衰、心梗史、血压、左室射血分数、NYHA分级上均无统计学差别。5.入院7天内AKI组和no-AKI组尿AGT/cr和NGAL/cr趋势图见Figure1、 Figure2,原始数据见Table2、Table3.图表上可见AKI组各天尿AGT/cr和NGAL/cr水平均显著高于no-AKI组,其中以第1-2天更为显著；AKI组和no-AKI组血AGT趋势图见Figure3,原始数据见Table4,两组间比较无统计学差别。6.在校正其他临床预测因素后,住院第1天尿AGT能独立预测AKI发生,见Table5。7.ROC分析显示：尿AGT能增加尿NGAL预测AKI的AUC,见Figure4、;尿AGT、NGAL联合临床模型显著提高单纯临床模型预测AKI的AUC和NRI,见Table6, Figure5, Figure6。8.尿AGT水平能预测AKI的严重程度。尿AGT水平越高,AKI越严重,见Figure7、Figure8。9.按既往有无使用RASI药物分亚组后,未使用RASI组和使用RASI组尿AGT均可独立预测AKI见Figure10、Figure11。10.高尿AGT水平能独立预测AKI不恢复。不恢复组和恢复组临床指标和尿AGT水平见Table7、ROC分析见Figure9。11.入院时高尿AGT水平预示1周内AKI发生,高尿AGT水平组发生AKI风险是低尿AGT水平组的4.3倍,见Figure1212.入院时高尿AGT水平能预示1年内死亡和再住院,高尿AGT水平组1年内死亡风险是低尿水平组的20倍,1年内再住院风险是低尿AGT水平组的3倍,见Figure13、Figure1413.高尿AGT水平和升幅能预测AKI后进展至CKD, AKI后进展至CKD与未进展者临床指标和各时间点尿AGT见Table8、Table9,趋势图和ROC分析见Figure15、Figure16结论尿AGT是急性失代偿性心力衰竭病人发生AKI的早期生物学标志物,联合尿NGAL和临床指标将进一步提高预测能力,高尿AGT水平预示ADHF病人AKI进展和临床不良预后。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 研究背景
• 第二章 研究方法
• 一、研究人群
• 二、纳入标准
• 三、排除标准
• 四、观察期：整个住院期间
• 五、观察指标
• 六、记录基线临床资料、心肾功能指标
• 七、记录住院期间内病人抗心衰和其他并发症的治疗处方
• 八、研究终点
• 九、尿AGT检测
• 十、尿NGAL检测
• 十一、其他指标
• 十二、主要实验仪器
• 十三、统计学处理
• 第三章 研究结果
• 1. 入院后发生AM的ADHF病人与未发生者的临床特征（Table1.）
• 2. 入院7天内发生AKI的病人与未发生者尿AGT和血AGT水平（Figure1、Figure 2、Figure 3? Table 2、Table 3、Table 4）
• 3. 尿AGT是Ml的独立预測因子（Table5）
• 4. 尿AGT的预测价值（单独预测和联合NGAL、临床模型预测）》（Figure4、Figure 5% Figure 6, Table 6）
• 5. 尿AGT预测AKI的严重程度和出院时恢复与否（Figure1、Figure 8、Figure 9, Table 7）
• 6. 院前使用RAS系统抑制剂（RASI）对尿AGT预测AKI的影响（Figure10、Figure 11）
• 7. 尿AGT 的临床实际应用（Figure 12、Figure 13、Figure 14）
• 8. 尿AGT预示AKI后进展至慢性肾脏病（CKD）
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 缩写词简表
• 致谢
• 统计学审稿证明