论文摘要
食管癌是人类常见恶性肿瘤之一,全世界每年约30万人死于食管癌。我国是食管癌的高发地区,每年因食管癌死亡者约16万人,占全部恶性肿瘤死亡近四分之一。其发病率和死亡率均很高,但临床就诊时绝大部分已属中晚期,大多失去手术治疗机会,放射治疗（放疗）成为其主要治疗方法。临床分期早晚是影响食管癌放疗预后的重要因素,目前食管癌非手术治疗尚无统一的分期标准。如何根据治疗前食管癌患者的期别早晚选择并制定合理化治疗方案,提高综合治疗疗效并准确地评估预后和生存,已成为当今肿瘤学界研究的热点和难题。众所周知,食管癌手术病理TNM分期标准能准确指导预后,但多数患者就诊时已为中晚期,失去手术治疗机会,因此不能准确地进行TNM分期。目前已有学者提出根据CT和食管钡餐造影为基础的分期标准,对指导食管癌预后有较好的参考价值,但分期标准比较复杂,临床应用不够方便,为此拟根据CT扫描和钡餐造影显示的肿瘤体积大小作为T分期的标准,为非手术治疗食管癌提供更简便、更理想的临床分期方法。目前国内外已有根据食管癌CT或CT结合EUS、PET的临床分期,但尚未检索到食管癌影像学分期与肿瘤分子标志物结合的分期系统,因此该分期的提出既考虑了传统影像学指标,又结合了代表食管癌生物学行为的分子指标,争取为食管癌疗前准确地选择治疗方案提供坚实的理论基础,在个体化治疗方面提供循证医学的证据,以此来改善食管癌患者的长期生存及生存质量,为攻克食管癌这一世界难题迈上新的台阶!第一部分:18F-FDG PET/CT和CT对食管癌临床分期的价值目的:评价18F-FDG PET/CT和CT判定食管癌T、N分期的敏感性、特异性及准确性,确定PET/CT在食管癌术前分期中的价值,并探讨SUV值与食管癌预后的相关性。方法:29例食管癌患者术前均行PET/CT和CT扫描,分别进行T、N分期,并与术后病理分期进行对照分析。同时将重建图像传输至三维治疗计划系统,参照不同标准分别勾画靶区,比较不同标准下靶区勾画的差异及对正常组织受量的影响。结果:（1）不同检测方法所得病变长度依次为CT>PET/CTsuv2.5>食管钡餐造影>PET/CT40%suvmax>电子胃镜;与食管钡餐造影长度最为接近的是PET/CTsuv2.5长度。（2）与术后病理证实的T、N分期结果比较,PET/CT扫描对食管癌术前T、N分期诊断准确率分别为44.8%和93.1%,CT扫描对食管癌术前T、N分期诊断的准确率分别为69.0%和79.3%。CT扫描对判断T分期的准确率明显高于PET/CT,PET/CT扫描对判断N分期的准确率虽高于CT,但未显示出统计学差异。（3）术前PET/CT扫描检测的T、N分期与术后病理T、N分期的一致性系数Kappa值分别为0.254和0.948;术前CT扫描检测的T、N分期与术后病理T、N分期的一致性系数Kappa值分别为0.568和0.704;仅术前PET/CT扫描检测T分期的一致性较差（Kappa值<0.4）;术前PET/CT扫描检测N分期、术前CT扫描检测T、N分期一致性均较好（Kappa值>0.4）。（4） SUV值与PCT/CTsuv2.5显示病变长度及体积呈正相关,r值分别为0.803及0.726;SUV值<9.0患者预后好于SUV值≥9.0患者。（5）采用PET/CTsuv2.5图像勾画靶区,较CT图像勾画靶区后制定的放疗计划,在降低周围正常组织受量方面具有一定优势。结论:（1） CT勾画的GTV长度最长,PET/CT40%suvmax最短,PET/CTsuv2.5与食管钡餐造影显示的长度最为接近。（2）CT在判断食管癌临床T分期方面较PCT/CT具有一定优势,PET/CT扫描对判断N分期的准确率虽高于CT,但未显示出统计学差异。（3） SUV值与食管癌病变长度、体积及分期成正相关;SUV临界值9.0可以作为一项实用的判断预后指标。（4）依据PET/CTsuv2.5勾画靶区,有望提高GTV勾画的准确性和精确性。第二部分:超声内镜结合CT扫描在食管癌临床分期中的应用目的:比较超声内镜（EUS）、CT扫描及两者联合应用在判定胸段食管癌术前T、N分期中的应用价值。方法: 48例手术治疗食管癌患者术前均行EUS检查和CT扫描,同时分别进行T、N分期,并与术后病理分期进行对照分析。结果: （1）食管癌术前EUS检查T、N分期的诊断准确率分别为77.1%（37/48）、75.0%（36/48）,其中T1、T2、T3、T4期诊断准确率分别为87.5%、57.1%、94.1%、100% ,N0、N1期诊断准确率分别为78.6%、70.0%。（2）食管癌术前CT检查T、N分期的诊断准确率分别为52.1%（25/48）和77.1%（37/48）,其中T1、T2、T3、T4期诊断准确率分别为37.5%、33.3%、81.2%、100% ,N0、N1期诊断准确率分别为78.6%、75.0%。（3） EUS对判断T1-2期的准确率明显高于CT（χ2=5.586,P=0.018）,而对于T3-4期及N分期的判断两者则无明显差别（P>0.05）。（4）EUS联合CT检查T、N分期的诊断准确率分别为79.2%（38/48）和77.1%（37/48）,其中T1、T2、T3、T4期诊断准确率分别为87.5%、71.4%、82.3%、100% ,N0、N1期诊断准确率分别为78.6%、75.0%。（5）仅术前CT扫描检测T分期的一致性较差（Kappa值<0.4）,术前CT扫描检测N分期、术前EUS检测T、N分期及两者联合应用检测T、N分期的一致性均较好（0.4<Kappa值<0.7）。（6）应用EUS测得淋巴结短径构建ROC曲线,曲线下面积为0.775,以淋巴结短径≥7.5mm作为阳性淋巴结的诊断界点,可能提高判断淋巴结转移的准确性。结论: （1） EUS对食管癌术前诊断T、N分期的准确率较高,尤其对T早期诊断的准确率比较高。（2）以淋巴结短径≥7.5mm作为阳性淋巴结的诊断界点,可能提高判断淋巴结转移的准确性。（3） EUS与CT联合应用,能够较准确的进行食管癌临床分期。第三部分:食管癌三维适形放疗GTV-T体积与临床分期及预后的相关性分析目的:应用肿瘤体积大小评价食管癌临床分期标准的准确性、符合程度及与预后的关系方法:收集2001年7月至2006年12月在我院接受根治性三维适形放疗（3DCRT）的375例食管癌患者的临床资料,参照食管钡餐造影及电子胃镜检查结果,于TPS系统CT体层图像,准确勾画肿瘤靶区,测算肿瘤长度、横径及体积大小,对该组病例进行GTV-T分期,选择出合适的GTV-T体积分级标准,并结合区域淋巴结转移情况进行临床分期,分析验证其准确性、符合程度,以期为食管癌治疗前分期及预后评估提供依据。结果:（1）随访截至2010年12月31日,随访率为94.7%。自放疗之日起计算,全组1、3、5年局控率分别为80.5%、53.7%、44.9%,生存率分别为67.2%、29.4%、19.0%,中位生存期19个月。（2）与病理T分期对应,将GTV-T体积按≤30cm3、>30～≤60cm3、>60～≤90cm3、>90cm3分为四级, 5年生存率之间比较,T3与T4级之间差异无显著性意义（P=0.556）,其余各T分级之间的生存差异具有显著性,（P<0.001）,按T1、T2、T3+4进行GTV-T体积三分级,各组间差异均具有显著性意义（χ2=48.73,P=0.000）。（3）该组食管癌患者临床N0分期217例,5年生存率为24.5%,N1-2期患者158例,5年生存率10.4%,两者比较,差异具有显著性意义（χ2=32.71,P=0.000）。（4）对应GTV-T体积T1、T2、T3+4三分级,将食管癌临床分期对应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期,将出现N2期或远处转移的患者,全部归入Ⅳ期,5年生存率分别为32.7%、25.8%、10.6%、6.9%,生存差异具有显著性意义（χ2=75.68,P=0.000）。（5）单因素分析显示疗前进食情况、肿瘤长度、病变横径、GTV-T体积、N分期、临床分期、近期疗效、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎均为影响预后因素。Cox多因素分析显示GTV-T体积、N分期、急性放射性食管炎、疗前进食情况及化疗为独立预后影响因素。结论:（1）GTV-T按T1、T2、T3+4三分级法能较好的反映预后生存。（2）无区域淋巴结转移N0者较有区域或非区域淋巴结转移N1-2者预后好。（3）对应GTV-T三分级的临床四分期法,亦能较好的反应预后生存。（4）GTV-T体积、N分期、急性放射性食管炎、疗前进食情况及化疗为独立预后影响因素。第四部分:PTTG和MMP-9蛋白表达在食管癌临床分期中的价值目的:研究PTTG和MMP-9在食管癌组织中的表达和相关性,探讨PTTG在食管癌侵袭转移中的作用及与食管癌临床分期的关系。方法:应用免疫组化SP法检测84例食管癌组织中PTTG和MMP-9的蛋白表达情况,并结合临床病理参数进行分析。结果:（1）PTTG在食管癌组织中的阳性表达率为69.05%,MMP-9在食管癌组织中的阳性表达率为61.90%。PTTG和MMP-9蛋白表达呈正相关,相关系数r=0.588（。2）PTTG蛋白在T3-4期患者阳性表达率83.33%,高于T1-2期阳性表达率54.76%（P=0.004）。MMP-9蛋白在T3-4期患者阳性表达率80.95%,高于T1-2期阳性表达率42.86%（P=0.000）。（3）PTTG蛋白在有淋巴结转移组阳性表达率为97.06%,高于无淋巴结转移组50.00%（P=0.000）。MMP-9蛋白在有淋巴结转移组阳性表达率为91.18%,高于无淋巴结转移组42.00%（P=0.000）。（4）发生远处转移者PTTG蛋白阳性表达率高于未发生远转者,分别为100.0%和61.76%（P=0.001）。MMP-9蛋白阳性表达率也高于未发生远转者,分别为93.75%和54.41%,（P=0.002）。（5）临床Ⅲ-Ⅳ期PTTG阳性表达率为96.00%,高于Ⅰ-Ⅱ期者57.63%（P=0.000）。临床Ⅲ-Ⅳ期MMP-9阳性表达率为96.00%,高于Ⅰ-Ⅱ期者47.46%（P=0.000）。（6）PTTG蛋白表达与T分期、N分期、TNM分期的相关系数r分别为0.309、0.500、0.380,均呈正相关,P<0.05。MMP-9蛋白表达与T分期、N分期、TNM分期的相关系数r分别为0.392、0.497、0.457,均呈正相关,P<0.05。（7）EUS结合PTTG和MMP-9蛋白阳性指数进行分期,其检测T、TNM分期及EUS单独应用检测比较,与术后病理分期的一致性系数Kappa值未见明显差异。EUS单独应用判定N分期时,N0期与N1期患者生存未见明显差异;EUS与蛋白表达结合判定N分期时,N0期与N1期患者预后出现显著性差异,P<0.05。结论:（1）PTTG和MMP-9蛋白在食管癌组织中均呈高表达,且两者蛋白表达呈正相关。（2）有淋巴结转移者较无淋巴结转移者PTTG和MMP-9蛋白表达阳性率明显增加,提示其高表达与食管癌淋巴结转移状态密切相关。（3）PTTG和MMP-9蛋白表达与食管癌临床分期显著正相关,肿瘤期别越晚,表达越高,提示PTTG和MMP-9在食管癌发生、发展及侵袭转移过程中起重要作用。
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