DNA化学损伤机制的理论研究

论文摘要

除少数RNA病毒外，DNA几乎是所有生物遗传信息的载体。在生物体内，DNA分子结构在生命活动的过程中基本保持不变，这是细胞乃至整个生物体生命得以维系、各种生命特征得以传承的根本保障。但是，DNA分子结构的稳定性也不是绝对的，生物体内部及外部环境的很多物理和化学因素均可能造成DNA分子结构的异常变化，这就是DNA的损伤。原则上，DNA分子结构的任何异常变化均称为DNA损伤，包括DNA双螺旋的非正常解链、链的断裂与交联、嵌合剂在双链间的插入、碱基的异构化与脱落、非正常碱基的掺入、碱基上的化学修饰以及由此引起的DNA二级结构、三级结构的变化等等。为保证机体生理活动的正常进行、生命过程的延续和遗传的稳定性，生物体内形成了一整套相当完善的修复系统，可使DNA的损伤得到最大限度的修复。生物体内未被修复的DNA损伤是极少量的，但就是这些极少量未被修复的DNA损伤却可能对机体产生非常重大的影响。如果发生在复制过程中，DNA损伤有可能传给子代，导致基因突变，造成遗传性疾病或物种的变异；如果发生在端粒DNA上，则会影响端粒DNA的生理功能；如果发生在DNA的转录过程中，就会产生错误编码的RNA，进而影响翻译过程，导致无法合成具有正常功能的蛋白质。DNA损伤会导致细胞的老化、恶变或死亡，从而造成生物体的衰老、肿瘤及其他与基因相关的疾病。基因突变对生物也不是完全有害的，一些对生物有利的突变可能被生物保留下来，最终导致生物的进化。从这个意义上说，DNA损伤亦是生物进化的必要条件。DNA的人工损伤(人工诱变)是治疗癌症及遗传性疾病的重要手段；随着基因工程的发展，DNA人工诱变越来越多的被用来改良甚至创造物种。 大多数DNA损伤是由化学因素造成的，从本质上说DNA损伤是一种化学过程。利用化学的理论或实验方法对DNA损伤进行研究，探明其发生、发展的微观机制，可以为抑制不良损伤和利用、开发有利损伤奠定基础并提供理论指导，这在化学以及生命科学领域均是具有重大理论和实际意义的研究课题。实验上可以检测DNA损伤，但由于损伤的比例极小且生理环境复杂，通过实验方法在分子水平上研究损

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一部分 研究背景和理论基础
• 第一章 DNA损伤
• 1.1 DNA损伤概述
• 1.2 DNA损伤的检测
• 1.3 DNA损伤的实验和理论研究
• 第二章 理论方法简介
• 2.1 密度泛函理论简介
• 2.2 过渡态的数学模型
• 2.3 内禀反应坐标简介
• 第二部分 DNA碱基异构化损伤机制的DFT研究
• 第三章 嘧啶碱基异构化损伤过程机制的研究
• 3.1 碱基模型的建立与合理性研究
• 3.2 计算方法的选择
• 3.3 计算结果和讨论
• 3.4 结论
• 第四章 嘌呤碱基异构化损伤过程机制的研究
• 4.1 引言
• 4.2 计算模型和方法
• 4.3 计算结果和讨论
• 4.4 结论
• 第三部分 DNA脱氨损伤机制的研究
• 第五章 DNA碱基水解脱氨损伤机制的研究
• 5.1 引言
• 5.2 碱基的水解脱氨过程
• 5.3 计算模型和方法
• 5.4 计算结果和讨论
• 5.5 结论
• 第六章 DNA碱基氧化脱氨损伤机制的研究
• 6.1 引言
• 6.2 亚硝酸氧化胞嘧啶脱氨损伤的机制
• 6.3 亚硝酸氧化腺嘌呤脱氨损伤的机制
• 6.4 水分子参与质子转移过程的机制
• 6.5 结论
• 结束语
• 致谢
• 攻读博士学位期间发表的论文